辉瑞疫苗的面瘫忧虑

2020-12-10 作者: 张拓木

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核心提要

辉瑞疫苗副作用里的面瘫问题不是可忽略的
部分“辟谣”文章对面瘫问题的解读并不全面，有些有一定误导性
不夸张也不掩饰疫苗可能的副作用，才是官方机构与新闻媒体应有的态度

今天（12月10日），美国CDC专家组针对辉瑞（Pfizer）的新冠疫苗进行表决，投票结果17:4（以及一票弃权），正式向CDC推荐批准此疫苗，预计CDC近日会给予正式批准。此结果是在意料之中，英国和加拿大分别已于12月2日和昨日批准此疫苗。

与此同时，关于辉瑞疫苗的副作用也在部分媒体以及网络流传，除了早已广为人知的发烧、疲乏等副作用之外，四位受试者出现贝尔氏麻痹症（Bell’s Palsy，俗称面瘫，实为面瘫的一种类型）引发了不少关注。夸张的推文和一些粗率的“辟谣”文章同时出现。比如下图，一位非认证推特用户的推特就获得一万多赞和一万六千多转发。笔者做了一定的研究之后，觉得有必要对这个问题做一点信息整理、分析与评论。

原始信息

所有关于辉瑞疫苗副作用的信息，都来自于辉瑞提交给CDC的报告（正式版见参考资料链接[1]）。下面是报告中关于面瘫的部分。

在受试组中出现了4起面瘫事件，分别发生于注射疫苗之后的第3、9、37和48天。其中第一例在三天之后症状消失；后三例在11月14日数据截止日期时或持续或正在好转（continuing or resolving），距症状发作分别有10、15和21天。辉瑞文档没有说明病症持续与病症好转的各有几位。在对照组中未发现面瘫案例。

首先值得指出的是，在辉瑞文档中，贝尔氏麻痹症属于“non-serious unsolicited adverse events”，也就是说它“不严重”。依据维基百科[2]条目，贝尔氏麻痹症更多是一种“病症”描述，而不是成病机理。它是面瘫（facial paralysis）的一种类型，病因不明确，一般认为是病毒感染引发，通常会自然好转。有很多其它因素会导致面瘫，比如脑瘤、中风等，但在辉瑞疫苗试验中面瘫机理不明，所以归为贝尔氏麻痹症。

问题1：受试组发病率不比一般人群中更高吗？

大量“辟谣”文章都有类似如下论述：“正常情况下，在每十万人中，每年有15到30个人得面瘫。所以目前医学专家认为疫苗组（近二万人）的面瘫发病率不比一般人群中更高”。辉瑞文档中也是如此论述：“疫苗组里观察到的贝尔氏麻痹症发病率与普通大众的背景发病率‘一致’（consistent）”。

但是，作为有数据能力或有意愿进行数据思考的人都能看到这个论述是站不住脚的。这个论述的失误之处在于它对年度发病率做了不准确的推断。诚然，在近二万受试人群中，每年出现4例面瘫不在预期之外，但是，在接种疫苗之后的3、9、37和48天时出现病症则远远超出了预期。如果我们用60天来做判断，“每十万人每年有15到30个人得面瘫”对应于“在一个60天区间内，每十万人每年有2.5到5个人得面瘫”，也就是说，对一个近二万人的群体，这60天内得面瘫的预计数字是0.5到1人。

如果面瘫与疫苗无关，那么疫苗组在60天内会观察到多少面瘫案例呢？我们取上面的上限1，并用标准的泊松分布来进行估计。疫苗组没有任何人得面瘫的概率是36.8%，一人得面瘫的概率也是36.8%，二人得面瘫的概率是18.4%，三人得面瘫的概率是6.1%，四人及以上得面瘫的概率仅为1.9%。如果人口中面瘫发病率低于每十万人每年30人，那么四人以上得面瘫的概率还会更低。

问题2：“受试组4:对照组0”不能证明面瘫与疫苗有关吗？

另一个常见的论述是，“受试组出现4例，对照组出现0例，这不具备统计显著性，因此不能证明面瘫与疫苗有关”。从统计角度讲，如果共有四例面瘫出现受试组与对照组中，那么仅凭随机因素，全部病例都出现在受试组也有6.25%（即1/16）的概率。在通常使用5%作为统计显著阈值的情况下，这的确并不显著。但是这仅仅是说，假设面瘫与疫苗无关，单一这一个数据点有6.25%的概率发生。它并不是说这个数据点对确定面瘫与疫苗的关联性没有用处。相反，结合上一节里受试组发生四起病例本身的低概率，对照组中发生0例这个现象，是加强了面瘫与疫苗的关联性。

问题3：关于多项假设检验

辉瑞文档中论述：“除贝尔氏麻痹症外，在受试组与对照组之间没有别的某些不良反应类别的差别，包括神经、神经发炎、血栓等”。这个结果间接地减少了面瘫与疫苗之间关联性的可能性，这是一个多项假设检验（multiple hypothesis testing）的统计学问题，这里不展开。这个问题并不关键，也不影响上面两节的论述。但笔者作为统计学博士，不加这一段会显得不太严格。

CDC结论

美国与英国、加拿大CDC批准辉瑞疫苗，说明它判定这个可能的风险不足以抵消辉瑞疫苗对控制新冠疫情的益处。但是同样，就如辉瑞文档中指出的，CDC建议“在大众中大规模接种时对贝尔氏麻痹症进行密切监视”，这说明CDC并不认为面瘫是可以完全忽略的事情。

媒体作为

辉瑞文档淡化这个问题是在情理之中，但是面对社交媒体与自媒体上对此问题的热度，许多媒体要么不报道，要么简单拷贝辉瑞的说辞（比如著名辟谣网站Snopes[3]）而无视基本的数字和数学，这对读者其实是一种不负责任的行为。尽可能准确地解释辉瑞疫苗可能的副作用，不会真的降低普通民众对疫苗的接受度。毕竟，即使辉瑞疫苗和面瘫有关联，在受试组中它的发病率也很低（0.02%），并且贝尔氏麻痹症也并非什么可怕的副作用（大部分都会自行恢复）。普通民众自己能够对这个可能的副作用与新冠病毒的风险进行比较。媒体的功能应该是报道信息（inform），而不是引领大众（lead）。

题外话：反安慰剂效应（nocebo effect）

安慰剂效应（placebo）广为人知，也就是说，很多人在服用了不含药品的安慰剂后，病情会得到不同程度的好转。同样存在的还有反安慰剂效应（nocebo effect），也就是当人们以为自己注射或服用某种可能带来副作用的药品或疫苗时，即使该药品或疫苗是安慰剂，也会有部分人产生副作用。现在新冠疫苗受到举世瞩目，这种nocebo effect也变得广为人知。比如，下表是辉瑞疫苗18-55岁年龄组的副作用汇总（辉瑞报告[1]第36页）。注射了安慰剂的受试者在打第一针后，33.4%感到疲乏，33.7%感到头痛，11.7%腹泻，10.8%肌肉疼痛。人的主观认知对身体的影响，真是一件奇妙的事情！