泄漏式（leaky）疫苗的隐忧
核心提要
- 泄漏式（leaky）疫苗是指那种能减轻症状、减少重症与死亡，但是却不能有效阻止感染和传播的疫苗。
- Leaky疫苗有可能会促使病毒演进为毒性更强的变种。这既是基于进化论的理论可能性，也是被实验验证过的可能性[1]。
- 令人担忧的是，目前世界上主流疫苗（辉瑞、莫德纳等），最近都出现迹象有可能是leaky疫苗（基于以色列、英国、新加坡等地的最新数据）。
- 万一这些leaky疫苗促成剧毒株产生，新冠疫情将会更加恶化。当今的政策制定者不应忽视这个可能性。
Leaky疫苗
大家对抗生素耐药性一定不陌生。当抗生素杀不死病菌等致病微生物时，病菌会产生对这种抗生素的耐药性。除了过度使用抗生素，不正确使用抗生素药物也会加速这一过程，比如，抗生素剂量不足、频率不够或疗程过短导致未能完全杀死病菌。各种耐药机制出现，抗生素效力减退，已经成为世界面临的危机。
而疫苗也可能有同样的问题。熟悉进化论的朋友都知道，一般来说，病毒在自然传播过程中通常会出现传染性渐增而杀伤力渐弱的现象，这是受到自然选择压力的结果。但是，疫苗有可能改变这种自然选择的压力。如果一个疫苗是leaky疫苗，不能将人体内的病毒完全消灭而仅仅是减轻症状的话，病毒的变异则不再会指向杀伤力减弱的大方向。它的变异方向可能是对疫苗接种者杀伤力减弱，但对未接种该疫苗的人群的杀伤力变大，甚至成为有差异性的剧毒株。
不过，这种推理很久以来都只存在于理论假说的层面。毕竟，人类大规模接种的那些疫苗，可以被视为完美式疫苗，它们的leaky都微乎其微，可以忽略，所以在人类疫苗中从未观察到这种现象。直到2015年，美国宾州州立大学安德鲁·里德（Andrew Read）教授团队在PLOS Biology（生物学科顶级杂志）发表重磅研究论文[1]，在自然界的真实实验中证实了这个现象，引发轰动。
里德教授对leaky疫苗的研究
里德教授是世界知名生物学家，出生于新西兰，1989年在牛津大学获得博士学位，2015年当选英国皇家学会院士，目前任教于美国宾州州立大学。
里德教授对抗生素耐药性的研究有很长的历史。后来，他把这个原理应用到leaky疫苗上。在2001年，当时在爱丁堡大学任职的里德在《自然》（Nature）杂志发表论文“不完美疫苗与病原体毒性演化”[2]，通过数学模型预测不完美疫苗可能带来的危害。《自然》杂志同期新闻[3]对这篇论文的报道如下：
疫苗可能会增加死亡人数
一项新的数学模型显示，不完美的疫苗可能激励更糟糕的病原体出现，对无防护的人群造成威胁。由于这个效用，未来的疫苗项目可能会产生问题。
2015年，里德教授团队在PLOS Biology发表重磅研究论文“不完美疫苗可能会增加更具毒性的病原体的传播”[1]，首次在真实世界通过实验验证了这一现象。
这项研究发表之后引发大量媒体报道，包括《科学》杂志、《国家地理》、《金融时报》、《华盛顿邮报》、PBS等等。其中《国家地理》报道[4]的作者是Ed Yong，因对新冠的报道获得了2021年度解释性报道（explanatory reporting）类的普利策奖。我们这里摘选Ed Yong文章如下：
在过去五十年间，在禽类中流行的Marek症变得更毒了。引发Marek症的病毒传染性极强，它和人类的疱疹是近亲。Marek病毒通过受污染鸡笼里的飞尘传播，能导致瘫痪和癌症。在1970年代，新疫苗控制住了疫情。但是Marek症并没有温柔地和大家晚安道别。在十年的时间里，它演化得毒性更强，引发更严重的癌症，并且开始感染更年轻的小鸡。
宾州州立大学的安德鲁·里德认为疫苗需要对此负责。Marek症的疫苗“不完美”或者说“泄漏式”（leaky），也就是说，它保护鸡不发病，但是并不阻断感染和传播。意想不到的结果是，这使得那些毒性很强的毒株更容易存活。那些毒株通常会使得宿主很快死亡，但在接种了疫苗的鸡群里，它们会生存下来，因为它们的致死力大打折扣。这对打了疫苗的鸡不是问题，但那些没打疫苗的鸡们就问题严重了。
这种疫苗促进病毒变得更毒的问题，对人类大多数疫苗都不适用。那些针对腮腺炎、麻疹、风疹和天花的疫苗都是“完美”的：它们既能预防疾病，也能预防病毒传播。里德说，“（这种情况）病毒不会变得更毒。这些疫苗非常成功，高度有效，非常安全。”
里德更担忧的是下一代疫苗，比如那些针对HIV和疟疾的疫苗。感染这些病毒后人们一般不会产生终身免疫。这也使得疫苗开发变得棘手，这意味着那些疫苗很可能是leaky的。里德说，“这并不意味着不要开发那些疫苗，而是说我们需要仔细监控（接种疫苗之后的）传染性。”
…
里德在2001年首次提出这个“不完美疫苗假说”，纯粹基于理论推演。这个假说很有争议性，部分原因就在于他既没有实验证据也没有案例分析。然后，他从同事那里听说了Marek症，然后联络到Pirbright Institute的Marek症专家Venugopal Nair。他们两人用五种不同毒性的Varek病毒变体感染了打过疫苗和没打过疫苗的鸡。他们发现，那些没打过疫苗的鸡感染微毒变种之后在四周散播了大量病毒，但它们在感染剧毒变种之后在散播病毒之前就死亡并中断了传播。对那些打过疫苗的鸡则相反。那些微毒变种的传播被抑制住，但那些剧毒变种在环境中的散播比通常高了一千倍。
里德和Nair还发现，那些剧毒变种能够在打过疫苗的鸡身上互相传播，但那些没打过疫苗的鸡如果和打过疫苗的鸡放到一起，得病和致死的风险都剧增。
里德的实验和“不完美疫苗假说”很吻合，当然，这并不能绝对证明今天的更具毒性的Marek病毒一定是因为疫苗引发的。里德的这项研究发表之后，引发了很多科学家的讨论。没有人认为应该停止开发leaky疫苗，但是大多数人都认为，开发leaky疫苗时需要倍加小心，谨防Marek病毒的前科在人类身上重演。
新冠疫苗是否leaky之一：是否预防感染？
自从新冠疫情爆发以来，已有十余种疫苗获得世界不同国家的批准，其中获批最多、接种规模最大的要数Pfizer（辉瑞）和Moderna（莫德纳）疫苗。由于时间仓促，这些疫苗是否能阻止接种人感染或传播病毒，在临床试验中并没有得到充分的研究。它们寻求FDA紧急使用许可（EUA）的三期临床试验结果，都是对“有症状感染”进行评估，并都取得了95%的超高有效率。
辉瑞和莫德纳疫苗大规模接种之后积累了大量数据。科研人员对疫苗防止无症状感染和传播的有效率也进行了大量分析研究。这些数据和研究结果，在今年上半年大多数都是相当乐观的，不过，进入六月份以后，从最早进行大规模疫苗接种的以色列开始传回逐渐变差的数据，随后英国、新加坡也传出堪忧的最新数据，昨天美国CDC在修改口罩指导时给出的信息更是让人担心。
以色列官方在7月5日公布的数据显示辉瑞疫苗预防新冠肺炎的有效率降低到64%；在7月23日公布的数据显示有效率进一步降低到39%（对Delta变种有效率为41%）。
以上是对有症状感染的有效率，如果我们包含无症状感染的话，问题更加堪忧。以色列官方有详尽的感染数据和疫苗接种率，并且按照年龄段整理，有兴趣的读者可以在谷歌搜索或从参考资料链接[5]阅览下载。笔者将感染数据下载后整理如下。其中最关键的两列是每个年龄段感染者中完全接种的比例（黄色）和该年龄段人群中完全接种的比例（绿色）。我们发现，对大多数年龄段，新冠感染者中完全接种的比例（黄色数字）已经超过了人口中完全接种比例（绿色数字）。这*似乎*意味着疫苗接种对预防新冠感染的有效率已经不存在了。
注1：人口中完全接种率（绿色列）我们只有当前数字（7月28日）；各个星期当时的接种率会比这个数字更低。
注2：以色列此项数据中的疫苗接种状态分为“未接种”、“第一针后1-6天”、“第一针后7-13天”、“第一针后14-20天”、“第一针后20天以上”、“第二针后1-6天”、“第二针后7-13天”、“第二针后14-20天”、“第二针后20天以上”。其中除“未接种”和“第二针后20天以上”外，在近几周数值都非常小，大多数为0，少数<5的数字只显示“<5”，>=5的情况会显示具体数字。我们这里将“<5”算作0处理，这会造成总感染数有极略微的少计。
以色列的这个现象并非孤例，最近的新加坡政府发布的最新数据[6]也显示出同样的情况。
上面分别是新加坡卫生部在7月28日公布的最近14天新加坡新冠感染按年龄和接种状态的分布数字和各年龄段完全接种疫苗的比例。我们看到，在70岁以上的150位感染者中有110位是完全接种，比例73.3%，超过了人口中该年龄段完全接种比例（72%）；61-70岁年龄段的267位感染者中有226位是完全接种，比例84.6%，也超过了人口中该年龄段完全接种比例（82%）。
当然，这些数据并不说明疫苗对预防新冠感染已经无效。在未接种疫苗的人群中，有一定比例的人感染过新冠从而已经形成了对新冠病毒的免疫力。举个极端例子，如果所有未完全接种的人都已经感染过新冠并获得了免疫力的话，那么100%的新冠感染者都会来自于接种疫苗者。不过，由于以色列和新加坡在疫情爆发以来实行的封禁政策（与欧美国家相比）相当严格，因此人群中已通过感染新冠获得自然免疫力的比例并不会太高。综合这些考虑，我们仍然可以认为新冠疫苗对预防感染的效力已经降到非常低的水平。
注：美国CDC基本没有无症状新冠感染者按照疫苗接种状态区分的数据，因为它从5月1日起已停止追踪接种疫苗人群的新冠感染数字（除非是住院就医或死亡）。
新冠疫苗是否leaky之二：是否阻断传播
在疫苗推出后的前几个月，不少数据和研究似乎显示疫苗能够起到减少病毒传播的效果。但是在7月27日美国CDC更改接种疫苗人群口罩指导政策时，CDC主任Walensky说，最近的几项研究发现，那些接种过疫苗然后感染新冠的人，携带的病毒数量并不比未接种感染者低，因此也能传染其他人。
不过，这些研究到底是什么研究，Walensky并没有提供细节。CDC网站更新口罩指导意见的网页上，引用的资料是“CDC新冠响应小组，未发表的数据，2021.”（“CDC COVID-19 Response Team, unpublished data, 2021.”）。
依据《华盛顿邮报》7月28日的报道[7]，一位没有授权和媒体对话但是对此知情的联邦官员告诉记者，“这些数据敲响了警钟，其紧迫性迫使我们必须有所动作。”由于测试显示接种了疫苗和未接种疫苗的感染者体内的病毒量在同一水平上，CDC推测接种了疫苗的感染者仍然可以传染他人。这位官员还说，在早些时候Alpha变种主导时，接种了疫苗和未接种疫苗的感染者体内的病毒量差异巨大，但是对Delta变种，这个差异消失了。
美国CDC告诉记者，具体数据将会很快公布。到目前为止，来自印度与中国的尚未经过同行评审的研究都发现Delta变种在已接种疫苗的人体内仍然能够复制大量病毒。
这些数据点都表明，至少对于Delta变种，目前的疫苗对阻断传播的效力很可能非常不足。
新冠疫苗的前景
新冠疫苗目前对预防重症和死亡仍有很高的有效率，（当然，比去年11月份EUA获批时宣传的“100%”数字降低了不少）。世界各国的新冠重症和死亡数字都比高峰期有大幅下降，即使是Delta变种，众多数据也显示虽然它传染力强，但毒性并未变强。随着更多人通过自然感染和疫苗获得了免疫力和保护，新冠疫情本身已经在朝着低危害的季节性疫情转化。
另外，虽然新冠病毒已经造成很大破坏，但幸运的是目前的各种变种对健康成年人的威胁很低，对少年儿童的威胁更是微乎其微。
在这种乐观的大环境下，目前主流的新冠疫苗是否会产生“leaky疫苗引发更毒变种”（尤其是对少儿更毒的变种）这样的长期性危害，是一个值得关注的问题。
在互联网上能够找到的一些对此问题的“警告”，比如Geert Vanden Bossche等等，在很久前就被很多科普专家“辟谣”。然而，这些“辟谣”文章的依据大都是几个月前的数据，当时基本没有数据显示新冠疫苗leaky。MaGill University网站发布的文章“比利时病毒专家Geert Vanden Bossche博士关于新冠疫苗的世界末日预言吓坏了互联网。没必要恐慌。”[8] 就是一个很好的例子。
这篇文章在列举了各种研究表明新冠疫苗并不leaky（依据当时的信息）之后提到，“另外，打消Bossche担忧的很重要的一点是，我们可以简单地更改疫苗配方来针对新出现的可能变种。”
的确，我们可以像流感疫苗那样每年（甚至每半年）打booster加强针。不过，这样的疫苗最好能够像流感疫苗的副作用一样小，而不是像现在的辉瑞疫苗那样，男孩和年轻男性打针后有1/5000的几率引发心肌炎（以色列数据），12-25岁年轻人有0.3%的几率需要进急诊室或医院就诊，1/10（第一针后）和1/4（第二针后）无法进行正常日常活动（美国CDC文档）。
【正文完】
参考资料
[1] Andrew Read, et al, 《PLOS Biology》, 2015年7月27日, “不完美疫苗可能会增加更具毒性的病原体的传播”, “Imperfect Vaccination Can Enhance the Transmission of Highly Virulent Pathogens”, https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.1002198
[2] Andrew Read, et al, 《自然》, 2001年12月13日, “不完美疫苗与病原体毒性演化”, “Imperfect Vaccines and the Evolution of Pathogen Virulence” https://www.nature.com/articles/414751a
[3] 《自然》, 2001年12月13日, https://www.nature.com/articles/news011213-14
[4] Ed Yong, 《国家地理》, 2015年7月27日, “Leaky Vaccines Enhance Spread of Deadlier Chicken Viruses” https://www.nationalgeographic.com/science/article/leaky-vaccines-enhance-spread-of-deadlier-chicken-viruses
[5] 以色列官方数据，新冠病毒感染数（时间、年龄、接种状态）：https://data.gov.il/dataset/covid-19/resource/9b623a64-f7df-4d0c-9f57-09bd99a88880 新冠疫苗接种率：https://datadashboard.health.gov.il/COVID-19/general
[6] 新加坡卫生部2021年7月28日最新新冠数据： https://www.moh.gov.sg/news-highlights/details/update-on-local-covid-19-situation-(28-july-2021)
[7] 《华盛顿邮报》, 2021年7月28日, “CDC改变室内口罩指导意见，引发专家疑问：数据在哪里？” https://www.washingtonpost.com/health/breakthrough-infections-cdc-data/2021/07/28/dcaaa6b2-efce-11eb-a452-4da5fe48582d_story.html
[8] 麦吉尔大学网站，2021年3月24日，“比利时病毒专家Geert Vanden Bossche博士关于新冠疫苗的世界末日预言吓坏了互联网。没必要恐慌。” https://www.mcgill.ca/oss/article/covid-19-critical-thinking-pseudoscience/doomsday-prophecy-dr-geert-vanden-bossche
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