2019 诺贝尔自然科学奖巡礼
2019 诺贝尔自然科学奖巡礼
2019 年诺贝尔三大自然科学奖项，褒奖了九位多年来不懈拓展人类认知的科学家
对于生命中一些最基本的机理，人类一直无从知晓。比如，我们体内的细胞是如何感知和适应氧气变化的，直到二三十年前，才有人解开了这个谜底。而对于我们身处的这个宇宙到底是如何来的，人类更是知之甚少。
但总有极少数人类精英帮助我们开启认识世界和自身的新视角，拓展我们的认知水平。他们不仅更新了我们的知识，而且不断创造、改进功能强大的工具，让我们的生活更美好。
2019 年诺贝尔三大自然科学奖项褒奖了九位多年来不懈拓展人类有限认知、从而造福全人类的科学家。
当地时间 2019 年 10 月 7 日上午 11 时许，瑞典索尔纳的卡罗林斯卡学院内，记者们已架好「长枪短炮」，等待诺贝尔委员会秘书长托马斯·佩尔曼 (Thomas Perlmann) 宣读今年诺贝尔生理学或医学奖名单。大约两小时前，三位科学家接到了来自瑞典皇家科学院的电话。他们分别是美国哈佛大学医学院达纳–法伯癌症研究所的小威廉·凯林 (William G. Kaelin Jr.)、英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫 (Sir Peter Ratcliffe) 以及美国约翰·霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎 (Gregg L. Semenza)。三人将平分 900 万瑞典克朗 (约 645 万元人民币) 的诺贝尔奖奖金。
小威廉·凯林
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
彼得·拉特克利夫
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
格雷格·塞门扎
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
电话铃声响起时，正是美国波士顿时间凌晨 5 点。61 岁的凯林正处于半梦半醒，而 63 岁的塞门扎还在睡梦中。据佩尔曼回忆，拉特克利夫是三人中最清醒的。这位 65 岁的英国科学家被秘书从一个实验室会议中叫出，在办公室里接听了电话。回到会议后，他努力保持镇定，没有透露一个字。但还是有人注意到，他把咖啡换成了茶。「我决定别太激动。」拉特克利夫后来向英国媒体回忆。
佩尔曼分别以瑞典语、英语宣布了获奖名单。尽管三人在漫长的岁月里一直独立完成各自的研究，但他们此前已数次同获殊荣。早在 2010 年，三人便获得有「小诺奖」之称的加拿大盖尔德纳国际奖。2016 年，他们又因揭示细胞感氧机制获得素有「诺奖风向标」之称的拉斯克奖基础医学研究奖。
氧气对动物维持生命至关重要，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物转化为能量。但细胞如何适应氧气浓度的变化，却长时间不为人所知。诺贝尔委员会在颁奖词中写道：「今年的诺贝尔奖得主揭示了生命中一种最基本的适应机制。他们为我们了解氧含量如何影响细胞的代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。」
早在 20 世纪初，人们已经知道，当人从平原转移到高原的低氧环境时，会产生促红细胞生成素 (EPO)。这种激素可以促进红细胞的生成和血红蛋白的增加。但氧气本身的浓度变化是如何控制这一调节过程的，一直是个谜。
上世纪 90 年代初，到霍普金斯大学深造的塞门扎着手研究 EPO 基因。他发现位于 EPO 基因调控区旁的一段 DNA 序列会在低氧条件下产生反应，塞门扎推测，存在一种转录因子可与这段 DNA 序列发生特异性结合，从而增加 EPO 基因的表达。经过多次尝试，1992 年，塞门扎终于发现了一种二聚体蛋白，并将其命名为低氧诱导因子 (HIF)。一年后，特拉克利夫和塞门扎又同时发现，这种感氧机制在许多不同类型的细胞中是通行的，而不仅存在于通常产生 EPO 激素的肾细胞和肝脏细胞中。
1995 年，塞门扎发表了一系列关键性研究，包括确定了编码 HIF 的基因，并发现 HIF 由 HIF–1α 和 HIF–1β (即 ARNT) 组成，其中 HIF–1α受氧调节，而 ARNT 则与氧无关。自此人们已经知道，HIF–1α 就是那把打开细胞感氧机制的「钥匙」。
事实上，塞门扎随后还发现，血管内皮生长因子 (VEGF)、葡萄糖转运蛋白 1(GLUT1) 等的基因表达都受 HIF 调控。「与 EPO 类似的细胞应对缺氧代谢的基因有几百个，它们都是由 HIF–1α 因子来调节的。在氧气浓度低的部位，例如肿瘤内部或者发生血管梗塞的心肌和脑组织中，细胞会大量产生 HIF–1α，从而促进细胞适应低氧环境并促进新生血管的形成，改善这些部位的低氧状态。」北京大学免疫学系副主任王月丹教授向财新记者解释。
在诺奖宣布后的小型新闻发布会上，凯林对 HIF 的作用做了更为形象的比喻：「细胞应对氧气浓度变化的过程会有几百个基因参与其中，这就像管弦乐团里的乐器，而指挥则是被称为 HIF 的蛋白，它会告诉乐团什么时候开始演奏。」
但这种缺氧诱导因子 HIF–1α 只在低氧情况下产生，高氧情况下则会被迅速降解。科学家们接下来要面对的问题就是——是什么参与了 HIF–1α 在高氧情况下降解过程的调节？答案是 VHL 基因编码蛋白。就在塞门扎与拉特克利夫专注研究 EPO 基因的调控时，癌症研究人员凯林则从另一路径出发将图谱绘制得更为清晰。凯林在希佩尔–林道综合征 (又称 VHL 综合征) 病人体内发现了一种 VHL 基因编码蛋白。VHL 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，因位于染色体 3P25.3 的 VHL 抑癌基因发生突变所致，表现为血管母细胞瘤，累及小脑、脊髓、肾脏以及视网膜。「VHL 其实是一种泛素化酶，可以给 HIF–1α 打上泛素化标志，从而促进 HIF–1α 的降解。当它的功能发生异常时，HIF–1α 的降解速度就会变慢，从而导致新生血管的异常增生，引发神经血管母细胞肿瘤。」王月丹介绍。
到 2001 年，凯林和拉特克利夫在两篇几乎同时发表的论文中揭示出氧气感应机制。在正常的氧浓度下，HIF–1α 的两处特定位置会添加羟基，这种蛋白质修饰被称为脯氨酰羟化，使 VHL 能够识别并结合 HIF–1α。由于参与到这一修饰中的脯氨酰羟化酶是对氧敏感的，因此这一发现解释了正常氧浓度下 VHL 控制 HIF–1α 降解的过程。而拉特克利夫又进一步确定了这种脯氨酰羟化酶。自此，三位诺奖获得者完全阐明了细胞氧感机制，并展示了其工作原理。
「今年的诺贝尔生理学或医学奖实际上就是揭示了细胞在不同的氧浓度下通过 VHL–HIF–1α–缺氧代谢相关基因 (例如 EPO) 轴来使细胞调节并适应不同氧浓度情况下的代谢。」王月丹介绍，这一科学成果有很高的临床价值，它与细胞在缺氧缺血情况下的代谢研究、相关的疾病防治都有很大关系。「我们可以利用这个轴来了解细胞病变的机制、范围、程度，并寻找相应的治疗药物。例如通过这个轴，促进梗死的心肌或脑细胞恢复功能或再生，以及促进梗死部位的新生血管形成，从而形成新的侧枝循环，缓解梗死部位的缺氧状态。」
2018 年 12 月，一款治疗肾性贫血的临床药物罗沙司他在中国获得上市批准。这是阿斯利康与珐博进公司合作开发的全球首创新药，主要用于慢性肾脏病患者的贫血治疗。其原理就是在机体不缺氧的条件下抑制 HIF 脯氨酸羟化酶活性，促进 HIF 累积量增加，进而促进 EPO 的产生以对抗肾性贫血。
诺奖官方新闻稿也提到，细胞感氧机制在癌症上体现为肿瘤快速生长会消耗更多氧气，导致肿瘤内细胞多处于缺血缺氧状态，而肿瘤往往利用氧气调节机制刺激血管形成并重塑新陈代谢，从而使癌细胞有效增殖。这使得科学家在努力研发与 HIF 有关的抗肿瘤药物。「抑制 HIF 或至少是让乐团中的某些乐手失灵。」凯林称。
但对于利用细胞感氧机制抗癌，也有人并不乐观。长期研究气体生物学的上海第二军医大学教授孙学军在 2016 年就曾预测上述三位会是诺贝尔奖的有力争夺者。「目前来看，除了血管内皮细胞生长因子 (VEGF) 的单抗阻断剂作用特别明确促进血管增生外，其他应用前景并不那么显著。」孙学军表示，「我个人认为，HIF 通路太过重要。从研发药物的角度看，让如此重要的因子做靶点，其正作用和副作用往往是交叉的。例如增强 HIF 虽然可以解决贫血问题，但也有可能导致血管增生，甚至促进肿瘤发生。而真正好的靶点往往是特异性非常强的。」
宇宙是如何起源和演化的，地球在宇宙中的角色是什么？今年的诺贝尔物理学奖授予三位天体物理学家，他们对上述问题的探索改变了人类对宇宙的认识。
诺奖委员会决定将 900 万瑞典克朗奖金的一半，颁给美国普林斯顿大学教授詹姆斯·皮布斯 (James Peebles)，以表彰他对「理解宇宙结构和历史做出的颠覆性贡献」；另一半则由瑞士日内瓦大学的米歇尔·麦耶 (Michel Mayor) 和迪迪尔·奎洛兹 (Didier Queloz) 分享，他们「首次发现了太阳系外的类日恒星和绕其旋转的类地行星」。
詹姆斯·皮布斯
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
米歇尔·麦耶
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
迪迪尔·奎洛兹
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
对宇宙起源与演化的研究中受到最广泛认可的假说，是大爆炸 (Big Bang) 理论 (也称标准宇宙模型)，它至今没有遇到根本性的挑战。这一理论认为，大爆炸之前，宇宙是一枚硬币大小的致密高温「粒子汤」，里面充满了夸克和胶子。大约 140 亿年前的一次大爆炸后，宇宙开始不断膨胀。在大爆炸后约 40 万年，宇宙温度降到大约几千摄氏度，带正电荷的原子核和带负电的电子得以稳定结合成中性的原子；物质与光分离，光线在宇宙空间中穿梭。而这些古老的辐射——宇宙微波背景辐射 (CMB) 如今仍存在于宇宙中，宇宙的膨胀让这些原本可见的光变成了波长只有几毫米的不可见微波，许多宇宙早期的演化秘密都隐藏于其中，因此又被称为「大爆炸余晖」。
1964 年，CMB 被两位美国射电天文学家阿尔诺·彭齐亚斯 (Arno Penzias) 和罗伯特·威尔逊 (Robert Wilson) 偶然捕捉到，他们因此获得 1978 年诺贝尔物理学奖。这两位天文学家的天线持续不断地接收到来自太空各处的「噪音」，他们希望在其他研究人员的工作中寻找解释，这其中就包括皮布斯。皮布斯对这种「无所不在的背景辐射」进行了理论计算，发现这些辐射在经历了 140 亿年后，温度下降到了接近绝对零度 (负 273 摄氏度)。他意识到，这些辐射的温度告诉了人们大爆炸中产生了多少物质，并随后发现这种光的释放在物质凝聚形成星系和星系团的过程中起到了决定性的作用。
上世纪 60 年代，宇宙学从一系列关于信仰和意义的推测转变为一门系统科学，推动这一转变的关键人物就是皮布斯。1971 年，皮布斯出版了第一本著作《物理宇宙学》。根据爱因斯坦的广义相对论，空间的几何形状与引力相互关联——宇宙包含的质量和能量越多，空间就变得越弯曲；在质量和能量的临界值，宇宙不会弯曲。这种两条平行线永远不会相交的宇宙，通常被称为是平坦宇宙。而对 CMB 测量精度的提高和皮布斯的理论推演均佐证了宇宙是平坦的。
然而，根据皮布斯的计算，宇宙所包含的物质仅够达到临界值的 31%，其中 5% 是普通物质，26% 是暗物质，另外 69% 的物质无从解释。1984 年，皮布斯再次提出一个大胆的想法：使用其理论模型，可以通过计算预测出宇宙的形状及其中所包含的物质和能量。而理论计算与之后测量出的 CMB 非常吻合。计算结果显示：如果宇宙的 31% 由物质组成，那么剩下的 69% 必须是一种能量才能满足平坦宇宙的要求。这种能量被命名为暗能量 (Dark Energy)。
至此，暗能量仍只是一个理论概念，直到三位美国科学家在 1998 年发现宇宙正在加速膨胀，从而证明了暗能量的存在。这三位科学家萨尔·波尔马特 (Saul Perlmutter)、布莱恩·施密特 (Brian Schmidt) 和亚当·里斯 (Adam Riess) 荣获了 2011 年诺贝尔物理学奖。
在今年的诺贝尔委员会的宣奖现场，一位专家用咖啡杯演示宇宙的组成：如果宇宙是一杯咖啡，那么暗能量就是咖啡本身，占据了宇宙的绝大部分；随后加入的小半杯咖啡伴侣是暗物质；而我们已知的物质仅仅是最后加入咖啡的「那一小勺糖」。
有意思的是，宣奖现场与皮布斯连线时，一位提问者问皮布斯对地外生命如何看，皮布斯回答：「至今人类已发现了很多颗类地行星，其中有很多行星拥有适合生命居住的条件，这些行星可能孕育着生命。但讽刺的是，我们生存在地球上，没有办法做出确定的预测，我想也没什么机会见到地外生命。」
事实上，上述提问更合适的回答者应该是今年诺贝尔物理学奖另两位专门研究地外行星的得主。1995 年 10 月，日内瓦大学教授米歇尔·麦耶和迪迪尔·奎洛兹发现了首个太阳系之外的类地行星，在银河系里绕着一颗类日恒星旋转。
早期，麦耶在法国南部的普罗旺斯高级天文台安装了第一台光谱仪，以期观测到太阳系外的类地行星，但那台仪器并不足以观察到系外行星绕恒星公转的画面。20 世纪 90 年代初，奎洛兹在日内瓦大学开始研究生涯，还是博士生的他研究出了新方法并完成了更精确的测量。
1995 年，他们在普罗旺斯天文台使用定制设备看到的这颗名为行星飞马座 51b 的行星，在距离地球 50 光年外的银河系中围绕着恒星飞马座 51 旋转。飞马座 51b 公转一圈大约需要 4 天，其公转轨道离恒星很近，只有 800 万公里。因此其温度高达 1000 多摄氏度，为气态行星，体量与太阳系最大的气态巨行星木星相当，是地球的约 1300 倍，重量是地球的 300 倍。
「这一发现开启了天文学界的一场革命。」诺贝尔奖官方新闻稿称，此后，银河系中迄今已有超过 4000 颗系外行星被发现，它们颠覆了我们关于行星系统的旧观念，促使科学家们修正关于行星起源背后物理过程的种种理论。伴随着寻找系外行星的许多项目规划启动，我们也许最终可以为「别处是否存在地外生命」这一永恒之问提供解答。
将今年诺贝尔化学奖三位获得者的成就连在一起，仿佛就是一部锂基电池的「进化史」。
今年化学奖被授予美国得克萨斯大学奥斯汀分校的固体物理学家约翰·B·古迪纳夫 (John B. Goodenough)、纽约州立大学宾厄姆顿分校特聘教授斯坦利·惠廷汉 (M. Stanley Whittingham) 和日本旭化成工业株式会社的名誉研究员、名城大学教授吉野彰 (Akira Yoshino)，以表彰他们为锂离子电池的发展做出的贡献。「他们创造了一个可充电的世界，让零化石燃料的社会成为一种可能。」
约翰·B·古迪纳夫
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
斯坦利·惠廷汉
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
吉野彰
Ill. Niklas Elmehed. © Nobel Media.
生于 1922 年的古迪纳夫今年已 97 岁高龄，是迄今为止年龄最大的诺贝尔奖获得者，此前最年长的获奖者是去年获得诺贝尔物理学奖、同为 1922 年出生的美国科学家阿瑟·阿什金 (Arthur Ashkin)，获奖时 96 岁。但古迪纳夫还在工作，几乎每天都去实验室， 他希望研发出寿命更长的电池 。在接受《自然》杂志采访时他坦言，自己最喜欢的科研成果并非锂电池，而是对 Mott 转变 (指材料中的电子从自由移动的状态转变为和单个原子相连的状态) 的探索，「我非常感激能获得 (诺奖) 这个荣誉，这太美好了。但我还是之前的我。在我这个年纪，这并不会带来多少不一样」。
锂离子电池效率高、重量轻，还可以反复充电，但锂电池的发展并非一帆风顺。自意大利物理学家亚历山德·罗沃尔塔 (Alessandro Volta) 在 1800 年左右发明电池以来，锂基电池的发展就成为科学界公认的难题。
三位诺奖获得者的成就就是一部锂基电池的「进化史」：20 世纪 70 年代初，惠廷汉发明了第一个功能性锂电池，他利用锂金属本身的巨大驱动力释放外层电子，电池电压达到 2 伏；1980 年，古迪纳夫证明了嵌入锂离子的钴氧化物可以产生高达 4 伏的电压，将电池的潜力翻了一番；1985 年，吉野彰成功地用锂离子替换掉了负极 (阳极) 材料中的金属锂，使得电池更安全并可以商用。
在所有元素中，锂是最活泼的金属元素，易释放电离子，因而是电池负极材料的首选。锂电池在放电时，锂离子会经过电解液从负极流向正极，充电时锂离子会从正极流回负极，使得电池能够反复放电充电。
锂电池的诞生源于上世纪 70 年代的石油危机。那时，美国石油巨头埃克森公司迫切想找到化石燃料的替代品，便招募了最顶尖的科学家来解决这一问题，惠廷汉正是 1972 年从斯坦福大学前往埃克森的研究人员之一。在那里，惠廷汉开始研究超导体，其中包括能够嵌入锂离子的二硫化钽。他观察到钾离子与二硫化钽之间的作用可以产生几伏电压。但由于钽是一种比较重的金属，随后他将二硫化钽替换为了更轻量的二硫化钛，作为电池的正极材料。然而，高昂的制造成本和安全隐患让这一技术在当时难以实现商业化。
同一时期，古迪纳夫知道了惠廷汉发明的革命性的电池，但他直觉认为，如果使用金属氧化物而不是金属硫化物作为正极材料，可能具有更大的潜力。他开始寻找一种特殊的金属氧化物，将其嵌入锂离子时会产生高电压，但在离子流走时不会崩解。很快，古迪纳夫的研究团队发现，用钴氧化物作为正极材料制造出的钴酸锂电池可以产生 4 伏电压，不仅重量很轻，而且功能强大。1980 年，古迪纳夫公布了他的发现。作为钴酸锂、锰酸锂和磷酸铁锂正极材料的发明人，古迪纳夫亦被业界称为「锂电之父」。
但金属锂活泼的化学特性使得电池极易爆炸，作为一件要走进千家万户的商品，电池的安全性又成了要攻克的难题。在太平洋彼岸，日本电子产业蓬勃发展，迫切地需要轻便的可充电电池为摄像机、无绳电话等新型电子设备供电。当吉野彰决定开发可以大规模商用的可充电电池时，他选择了以古迪纳夫的钴氧化物材料作为正极材料，并转而尝试用各种碳基材料作为电池的负极材料。
吉野彰创造性地使用了一种石油焦作为锂离子嵌入的材料，他们研发的电池稳定、轻巧、容量大，能实打实地产出 4 伏电压，而且电池寿命长，在报废之前可以反复充电数百次。到今天，人类的现代生活中，小到手机和笔记本电脑，大到电动汽车，锂离子电池无处不在发挥作用。
诺奖官方新闻稿评价道：「自 1991 年问世以来，锂离子电池深刻地改变了人类的生活。这三位科学家的工作，为无线社会和零化石燃料的未来打下了基础，为人类社会做出了巨大的贡献。」
文章版权归原作者所有。
