通过清除体内垃圾来抗癌？
通过清除体内垃圾来抗癌？
对引起致命疾病的蛋白质进行标记和破坏，是药企的放手一博
Craig Crews pioneered protein degrader drug technology.
Photograph by George Etheredge
从最基本的层面看，许多最致命的疾病都是由遭误导的蛋白质的巢穴引起的。大多数药物都透过附着在这些蛋白质上并暂时关闭它们来发挥作用。在 1990 年代，耶鲁大学的科学家克鲁斯 (Craig Crews) 和一位同事有了一个激进的想法：是不是可以让药物把某种坏蛋白质变成身体自身分子垃圾处理系统的目标，从而将其摧毁？
多年来，这个想法从未走出过实验室的门。生物科技领域的投资者原本无意支持基于这种概念的公司，克鲁斯和其他一些学者极力证明，这有可能是一个切实可行的制药思路。八、九年前，该领域取得了巨大进展，当时科学家们发现，一些最成功的药物竟然是借助这些人类垃圾收集器发挥作用的。现在，它已经成为最热门的制药技术之一。克鲁斯和他创立的生物科技公司 Arvinas 正在与瑞士诺华 (Novartis)、美国安进 (Amgen) 和吉利德科技 (Gilead Sciences) 等世界上一些最大的药企和生物科技公司展开竞争，把降解蛋白质的化合物转化为药物。他说，「透过管控细胞内部天然的质量控制机制，我们其实是让有问题的蛋白质消失。」
这些被称为蛋白质降解剂的新药，有可能是几十年来制药技术最大的进展之一。不同于专门的基因疗法，基于蛋白质降解剂的疗法可以做成批量生产的药丸。它可能会有广泛的用途，从征服耐药性肿瘤到清除柏金逊症或者阿兹海默症患者大脑中的致病蛋白簇。「还没有哪种技术可能产生如此广泛的影响，」生物科技公司 Kymera Therapeutics 的创办人和总裁马伊诺尔菲 (Nello Mainolfi) 说。今年 5 月，该公司从弗特克斯生物制药公司 (Vertex Pharmaceuticals) 获得了 7000 万美元的资金，用于利用蛋白质降解剂治疗尚处于保密中的一些特定疾病。药物学家最感兴趣的，可能是降解剂可以帮助研究人员瞄准数千种目前被视为「无法投药」的蛋白质，其中包括与常见癌症有关的几种蛋白质。「这一套技术正在迅速取得进展，」安进的行政总裁布拉德韦 (Robert Bradway) 说。今年 5 月，安进斥资 1.67 亿美元收购了丹麦的生物科技企业 Nuevolution，以获取帮助其寻找蛋白质降解物的筛选技术。
第一种靶向降解药物目前刚开始进行人体实验，因此在未来几年内，科学家还不会知道它们在人身上的效果如何，而且潜在的副作用也多半未知。至少有三种基于降解剂技术的癌症治疗方法已经到了人体测试阶段，其中包括 Arvinas 生产的两种药，并且预计在明年前后，还会有更多的治疗方法出来。今年 6 月，德国拜耳制药 (Bayer) 与 Arvinas 签署了一项价值超过 1.1 亿美元的协议，研发用于治疗疾病，以及包括除草和虫害控制在内的农业应用的蛋白质降解剂。
人体的处理系统将旧的、不需要的或损坏的蛋白质分解成不同部份，之后它们可以回收成为新的蛋白质。一组酶识别不需要的蛋白质，并附上分子标签作为将其销毁的标记。然后，细胞里被称为蛋白酶体的圆柱形结构出现，将不需要的蛋白质切碎。当这个过程出错时，关键蛋白质以过高或者不足的速度回收时，就会导致某些致命疾病的出现，例如囊性纤维化、子宫颈癌或者肾癌。阻止负责回收利用的蛋白酶体的药物，比如武田制药 (Takeda) 的万科 (Velcade) 抗癌药，已经可以用于治疗多发性骨髓瘤，其快速生长的细胞可以通过废蛋白的累积而减缓。
1990 年代末，克鲁斯试图搞清楚一种试验性抗癌药物的作用机制时，开始研究起这个概念，这种药物后来证明可以阻止细胞的垃圾处理系统。在华盛顿州布莱恩 (Blaine) 举行的一次会议上，他遇到了正在加州理工学院 (California Institute of Technology) 研究同一系统的德赛 (Raymond Deshaies)。喝着啤酒，他们提出了研发药物激发该类似啤酒发酵过程以去除不需要蛋白质的概念。当时这个想法是涉及一种类似万能工匠 (Tinkertoy) 的分子，它的一端黏在有问题的蛋白质上。另一端将附着在人体的一种垃圾处理酶上。
这将标记需要销毁的蛋白质。但是科学家并不太清楚要如何锁定那些用小化学物质标记销毁蛋白质的酶。克鲁斯的同事对这个想法是否具有实际应用价值感到怀疑。他用数年时间进行技术上的改进。2013 年，他创办了 Arvinas。
Something brewing at the Yale lab.
Photograph by George Etheredge/Bloomberg
到那时，该行业的其他公司研发出世界上一些最强大的药物，并且发现降解蛋白质在它们的功效机制中发挥了作用。2010 年，日本的研究人员发现，治疗痲疯病并发症和多发性骨髓瘤的药物沙利度胺与一种参与降解和肢体发育的关键蛋白质结合，这有助于解释这种药是如何导致先天性缺陷的。之后，到了 2014 年，其他科学家发现多发性骨髓瘤药物来那度胺 (Revlimid，沙利度胺的升级换代产品，Celgene 的畅销药物公司) 可以诱导降解骨髓瘤细胞用来生长的蛋白质。目前在安进负责全球研发高级副总裁的德赛说：「该领域就是在那个时候开始发展壮大的。」
另一个转捩点出现在 2015 年，当时包括克鲁斯的实验室和波士顿的丹娜法伯癌症研究院 (DanaFarber Cancer Institute) 在内的几个研究团队的研究人员都发现，有可能做成药片的小化学物质可以将已知的致癌蛋白质连接到人体的处理区域并销毁它。
当时丹娜法伯团队的成员、自 2016 年以来一直担任诺华研发部门负责人的布拉德纳 (James Bradner) 表示，诺华现在随时都有 60 至 100 名科学家在研究降解剂。目前，他们已经能够在实验室中降解 50 多种蛋白质，6 种药物已经进入早期测试阶段。布拉德纳说，第一种药已经开始人体试验，但未公开癌症靶点。
丹娜法伯从事降解剂研究的化学生物学家、生物科技公司 C4 Therapeutics 的联合创办人兼科学顾问格雷 (Nathanael Gray) 表示，10 年后，获批准的新药当中有三分之一可能是降解剂。格雷说：「实际上，没有哪种疾病不受这项技术的影响。」
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