中国首个阿尔兹海默新药为何令业内谨慎业外热情？

时隔 17 年才终于又有阿尔兹海默病新药上市，而药品来自中国，披露的数据引来业内人士的疑问

财新

Nov 4

2019

时隔 17 年才终于又有阿尔兹海默病新药上市，而药品来自中国。市场对此态度热情，但该药临床试验结果也引得诸多业内人士的质疑声。不乏业界人士表态期待尽快看到关于此药品更全面的临床试验数据。

这款备受关注的新药名为甘露特钠胶囊 (GV-971，商品名「九期一」)，由上海药物研究所、中国海洋大学和上海绿谷制药有限公司联合开发，属具有完全自主知识产权的全球原创新药。 11 月 2 日，国家药品监督管理局发布消息，批准 GV-971 有条件上市，但其「附加」的多项条件让该药前景并无想象中乐观。

目前该药品的量产正在快速推进。11 月 3 日，中科院在上海召开新闻发布会。绿谷制药董事长吕松涛表示，GV-971 即将于 11 月 7 日投产，并会在 12 月 29 日前把药物铺到全国渠道，浦东新区目前已提供 40 亩地用于产业化，今年内动工，如果三年能够完成建设，可满足 200 万患者用药的销售。上市后研究则从明年开始。

上海市副市长吴清也在会上表示，在医保、人才等方面能为新药研发、生产、销售提供支持的，「我们政策上都会全力推动支持。」

新药针对的阿尔兹海默病 (AD) 是一种起病隐匿的神经退行性疾病，病情会随时间增长不断恶化。对个人而言，患者认知能力会逐步下降，行为能力不断衰退，记忆丢失，影响其正常生活。

该病目前已经给全球公共卫生系统带来沉重负担。 2019 年，世界卫生组织估计，全世界患老年痴呆症的病人约为 5000 万，预计 2030 年将达到 8200 万人。中国疾控中心慢性非传染性疾病预防控制中心党组书记李志新此前在国家卫健委发布会上指出，中国老年期痴呆症患病率约为 5.56%，据此估算，目前中国老年期痴呆症患者约为 900 多万，预计至 2050 年，这一数字将超过 4000 万，其中约 60% 为阿尔兹海默症。

由于发病机制未明，AD 新药研发难度颇大，多家跨国药企均在研发进程中折戟，现有上市药物均只能对症缓解，能够改善或逆转 AD 进程的药物尚未问世。

北京大学医学部免疫学系副主任王月丹告诉财新记者， GV-971 也仍属缓解症状的药物。2018 年 10 月，中国科学院上海药物研究所研究员耿美玉在第 11 届阿尔兹海默病临床试验会 (CTAD) 上披露过该药 III 期临床试验结果，后在今年 9 月举办的第四届中国医药创新与投资大会上再次汇报，表示该药具有新的作用机制和一定的改善认知的疗效。

但其披露的关键数据引来业内人士的质疑，包括该研究显示有效的终点指标存在单一性及主观性，试验过程中数据有难以解释的走势，且该药作用机制缺乏说服力等。「GV-971 可能将多样化 AD 治疗方案，但还需要更多的研究，以进一步阐明和证实其生物学和临床效果。」据美国医学网站 Medscape 报道，美国亚利桑那州凤凰城班纳阿尔兹海默病研究所执行主任 Eric Reiman 在 CTAD 大会上曾如此评价。

GV-971 的临床试验此前交由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬负责管理，一名艾昆纬的临床监察员告诉财新记者，考虑到 AD 目前没有新药可用，GV-971 已经是比较大的突破，「所以这个研究方案没有问题，CDE (药品审评中心) 审评通过，核查数据也没什么问题，就核查通过了。原研药核查的速度是会比较快。」

但获批上市并不意味着 GV-971 的安全性、有效性已得到充分肯定。国家药监局在通告中「要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。」这意味着，在上市后很长一段时间里，该药物还需长期跟踪和研究，并在期限内向上提交相关数据。

而受 GV-971 新药获批影响，相关概念股京新药业 (002020.SZ)、蓝丰生化 (002513.SZ) 等今日开盘涨停。

市场「重磅炸弹」

GV-971 是一种从海藻中提取的海洋寡糖分子，从耿美玉发现这一分子，到其闯过 III 期临床试验，并最终上市，总共历经 22 年。期间，其研发曾得到国家「863 计划」、国家自然科学基金、国家「973 计划」、「重大新药创制」国家科技重大专项等多个重磅项目的资助。

在此之前，已有十多年时间全球没有治疗 AD 的新药问世。根据 PhRMA 统计，在 1998 年至 2017 年之间，全球仅有 4 种治疗 AD 的新药获批，包括三种乙酰胆碱酯酶抑制剂 (Donepezil， Galantamine 和 Rivastigmine) 和一个谷氨酸 NMDA 受体拮抗剂 (Memantine)，另有 146 项相关药物试验以失败告终，且获批药物也均以缓解症状为主，无法改善或逆转疾病发展。

即使小规模试验顺利，一旦进入 II 期、III 期临床试验，AD 候选药物的表现也往往不理想。辉瑞、罗氏、礼来、默沙东及强生等全球顶尖医药企业，都曾试图找出能够延缓 AD 进展的药物，但纷纷折戟。其中辉瑞与杨森合作的 Bapineuzumab、罗氏的 Crenezumab、阿斯利康的 Lanabecestat、默沙东的 Verubecestat 及礼来的 Solanezumab 等候选药物均倒在 III 期临床试验阶段。

就在不久前，美国制药公司渤健 (Biogen， Nasdaq： BIIB) 与日本制药公司卫材株式会社联合宣布，将于 2020 年初向美国食品药品监督管理局 (FDA) 递交新药 Aducanumab 的生物制剂申请。该药也曾在 III 期临床试验时被「判了死刑」，但在科研人员重新研究其亚组数据后发现，有部分数据提示高剂量 Aducanumab 治疗 AD 患者能够一定程度上改善其认知能力。

股市的变动反映出市场对 AD 新药的期待，渤健在宣布这一结果后，股价应声上涨 40%，市值激增 150 亿美元。而早在 2015 年东方网的一篇报道中，绿谷制药的一名负责人就曾表示，GV-971 有望填补 AD 新药领域十余年空白，「更有望成为年销售额超过百亿美元的『重磅炸弹』。」

而 GV-971 作为中国首个自主研发阿尔茨海默症的概念，早已受到市场关注，其自提交上市申请并进入绿色通道以来，每有风吹草动就引发社交媒体刷屏。

单一且主观的指标

根据公开信息，GV-971 的 III 期临床试验共纳入 818 名患者，他们被随机分为口服 GV-971 药物 450 毫克/次，每日两次，或安慰剂治疗，时长为 36 周。所有试验参与者年龄都在 50–85 岁之间，符合轻至中度阿尔兹海默病的临床标准。

试验设置了多个终点指标，其中主要指标为 ADAS-Cog 12 (阿尔兹海默病评定量表–认知量表)，此外还有多个次要指标，包括 CIBIC plus (临床印象变化量表)，ADCS-ADL (日常生活能力量表) 和 NPI (神经精神问卷)，没有生物标志物等相对客观易测的指标。

GV-971 之所以被认为有改善认知的效果，与其主要指标呈现的结果有关。在试验进行 36 周后，服用 GV-971 的试验组与安慰剂组的 ADAS-Cog 12 评分平均差值为 2.54，且这一差值被认为有统计学意义。

但其他次要指标都没能显示出有效的结果，CIBIC plus 未被观察到持续改善的趋势，安慰剂组和试验组 ADCS-ADL 和 NPI 两项指标则没有呈现有统计学意义的差异。

尽管国家药监局在审批 AD 新药时并无明确规定称，试验结果必须有多个指标能够相互印证，但仅有一项指标呈现出有统计学差异的结果，许多业内人士表示难以被说服，「这显然不符合『多个指标相互验证』的最基本要求」，微博认证为非营利科普机构「科学松鼠会成员」等的博主冷月如霜撰文写道。

一名也在进行 AD 新药在研项目的药物设计博士则告诉财新记者，仅用 ADAS-Cog 12 评分作为衡量指标，结果主观性较强，难以令人信服。

此外，前述美国密歇根大学生物学专业背景的「科学松鼠会」成员质疑称，在唯一显示出有效的 ADAS-Cog 12 评分结果中，安慰剂组曾在试验进行第 24 至 36 周出现「谜之恶化」，即试验组与安慰剂组的评分差距在最后 12 周被迅速拉开。但 ADAS-Cog 12 通常反映认知能力，在不服药的情况下，认知能力出现大幅下滑令其感到不可思议。

机制仍未明

除了试验设计和结果中的「缺陷」，机制解释缺乏依据是该药被诟病的另一个原因。

在绿谷制药的官方微信号中，耿美玉在介绍该药作用机制表示，GV-971 主要是通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物异常增多，以减少外周及中枢炎症，最终降低β淀粉样蛋白沉积和 Tau 蛋白过度磷酸化，改善患者认知。

如果前述机制属实， GV-971 的作用机制不仅能够同时满足现有两大 AD 药物机制假说，同时也将成为目前研究火热的靶向脑-肠轴概念的临床落地。「神药啊，」前述药物设计博士向财新记者感叹。

AD 药物之所以研发艰难，主要瓶颈就在于发病机制尚未明确，目前主流药理机制假说主要有两种，即 β淀粉样蛋白 (Aβ) 聚积和 Tau 蛋白缠结，在研项目均围绕这两种假说展开研究，如渤健公司欲重新提交审批的 Aducanumab 也是基于 β淀粉样蛋白假说开发。

但由于研究纷纷失败，前述机制始终停留在假说阶段，科学家也意见不一。

按照耿美玉的说法，GV-971 同时占据两种假说，但其是如何通过抑制 Tau 蛋白过度磷酸化的机制发挥作用，始终未见公开学术内容。

耿美玉曾在 2007 年就在《中国药理通讯》上发表题为《抗老年痴呆候选海洋寡糖类药物 971 的作用及其机制》一文，当时仅提及该药可以降低小鼠脑中可溶的部分 Aβ 含量，未提及与 Tau 蛋白缠结有关的机制。

甚至直到 2018 年下半年的报道中，GV-971 能够抑制 Tau 蛋白过度磷酸化的机制都不曾出现。如中国海洋大学官网在 2018 年 7 月关于该药 III 期临床试验顺利完成的新闻稿中提到，「不同于传统靶向抗体药物，GV-971 能够多位点、多片段、多状态地捕获 β 淀粉样蛋白 (Aβ)，抑制 Aβ 纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。最新研究发现，GV-971 还通过调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，进而降低脑内神经炎症，阻止阿尔茨海默症病程进展。」

而 GV-971 的「创新机制」，即通过调节肠道菌群达到改善认知的效果，目前公开学术论文仅能看到在今年 9 月发表于 Cell Research 上的一篇研究。中国科技大学教授朱书撰写述评称，该研究提示，肠道菌群紊乱足以引起脑内神经炎症，并首次发现，菌群来源的氨基酸代谢产物异常升高可能是菌群诱导神经炎症的一个重要机制，也是导致 AD 认知障碍的关键。

不过，该机制研究对象为小鼠，目前还没有人类试验也显示出 GV-971 可以降低神经炎症。

浙江大学教授王立铭在撰文时坦言，GV-971 的临床试验结果和机制解释让许多业内人士感到怀疑，但此种怀疑多出于直觉和情绪，而非数据，由于目前披露的试验数据仍然不多，「我也没有更多的数据可以支持我站出来支持它的可靠性。毕竟目前我们从公开渠道能掌握的，就是 GV-971 三期临床的一些关键数据 (而不是全部数据)，还有一篇小鼠模型研究的学术论文。我会宁愿进一步等待更多的数据披露，再给出判断不迟。对我自己来说，我承认我自己还是有怀疑的，但是真实世界给出什么结果我都可以接受。」

GV-971 目前已获批上市，但也有附带条件，包括进行药理机制方面的研究，以及进行长期安全有效性研究，「通俗地说，能卖，但是需要在一段时间内做更多的研究，提交更多的数据，让药监局再判断这个药物到底靠谱不靠谱。」王立铭写道，「这不失为一个比较平衡风险和收益的决定。」