七年冲线 FDA，中国新药「出海」记
七年冲线 FDA，中国新药「出海」记
1959 年，FOSUN PHARMA 的曲安奈德首次在 FDA 获批，这是中国制药业探索「出海」的最早尝试。之后的「出海」历程中，没有一款中国企业自主研发的新药，尤其是抗肿瘤新药在 FDA 获批上市
十点不到，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨就早早抵达了会场。2019 年 11 月 18 日，这天早上，通过新闻发布会，超过 30 家媒体的记者想要采访他。
三天前，这家本土生物制药企业刚刚宣布，公司自主研发的抗癌新药泽布替尼通过了美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准上市，适用于淋巴瘤里凶险程度很高的套细胞淋巴瘤。
获批上市当天，百济神州在港股和美股的股价暴涨，较一个月前几乎翻倍。短短两个月内，这家专注于抗肿瘤新药研发的企业仿佛坐了一趟「过山车」——先是 9 月遭到沽空机构「狙击」，市值蒸发逾 61 亿港元；又在 11 月迎来爆发——医药巨头安进 (Amgen) 以 27 亿美元收购其两成股份。
在此之前，成立 9 年的百济神州一直在烧钱，没有一款自研新药上市，主要依靠融资输血。最近四年的净亏损已达 14.46 亿美元。
拥有百年历史的 FDA 是影响全球药品监管规则的权威机构，代表国际一流水准。「这是首款获得 FDA 批准的中国自主研发的抗癌新药，开创了中国药企进入国际市场的新纪元。」哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军评价道。
泽布替尼的获批上市，也罕见地「出圈」登上微博热搜，引发了公众对于一款抗癌新药的关注。「改写了中国抗癌药『只进不出』的尴尬历史。」《人民日报》在文章中写道。
不过，研发者却颇为低调。新闻发布会现场，主持人请百济神州高级副总裁、化学研发负责人王志伟讲讲泽布替尼研发过程中「印象最深的一两件事」，这位寡言的科学家想了半天，「没什么闪光感人的故事，也没什么特别的高光时刻。」
此时，距离这款新药最初的立项，已经过去了 7 年零 6 个月；距离中国制药业探索「出海」，已相隔六十年。
六十年探索，难过 FDA 关
1959 年，FOSUN PHARMA 的曲安奈德首次在 FDA 获批，这是中国制药业探索「出海」的最早尝试。根据 Insight 数据库的统计，截至 2018 年 11 月，中国药企在 FDA 共获得 335 个获批申请号，涉及品种 207 个、企业 34 家。这些药基本都是原料药或仿制药，原创性不高，利润也不高。过往的「出海」历程中，没有一款中国企业自主研发的新药，尤其是抗肿瘤新药在 FDA 获批上市。
最为接近的一次发生在 2000 年——FDA 批准了一家美国制药企业的新药申请，同意将亚砷酸 (砒霜的水溶物) 用于治疗急性早幼粒细胞白血病。「这其实是哈尔滨医科大学的发明，可惜当时中国没有专利保护意识，没有申报专利。」熟悉这段历史的马军一直对此抱憾。
也正是在 2001 年中国加入世界贸易组织前后，国内药企逐渐意识到 FDA 这块「金字招牌」的价值。把药卖到海外去，收益本就可观。更何况，FDA 的名头加持对药品打入欧盟、日本等发达国家的市场也有帮助。
不过当时，国内药企的研发创新能力几乎为零，出口原料药和仿制药才是主要的「出海」模式。积极尝试新药申报的，反倒是一些中药企业。天士力的复方丹参滴丸一直被视为「中药国际化标杆」，从 1996 年向 FDA 申请注册至今已二十年，三期临床试验宣称早已完成，但能否成功获批仍不得而知。
「批准临床试验和批准药品上市，中间还相差十万八千里。」马军解释，安全有效是一个药物获批最基本的门槛，中药往往是复方，如何用科学方法证明其安全有效性就成了最大难题。
2015 年前后，随着药审制度的推进、海归人才的不断聚集、融资渠道的畅通，直接催生了中国本土的创新药热潮。海外市场受到中国创新药企业的重视，源于中外药品定价和支付体系不同，创新药往往能在海外市场获得更高定价。
「尽管中国市场很大，但国际市场更大。」百济神州中国区总经理兼总裁吴晓滨此前在接受南方周末记者采访时表示。
完成早期研发后，泽布替尼的临床研究足迹遍及全球，累计启动了超过 20 项临床试验。「既然是好药，为什么不带到全球，不拿到 FDA 和 EMA(欧洲药品管理局) 批？」百济神州高级副总裁汪来说。
尽管如此，真正在海外开展二期、三期临床试验的中国药企少之又少。研发一款新药平均需要 12–15 年，花销约为 20 亿美元，耗资动辄数亿的临床试验恰是最烧钱的。财报显示，百济神州 2018 年的研发投入约 46 亿元，比第二名、A 股市值前列的恒瑞医药多了一倍。
除了资金，海外临床试验还需足够的团队支撑。「需要和监管部门、医生、意见领袖们沟通，让他们认同你的试验方案，很多小公司目前还没有这方面的能力。」汪来说，百济神州的全球临床团队已超一千人，在美国就有三百人之多，这样的规模在从事抗肿瘤的制药企业中已经相当庞大。
中国临床研究数据获国际认可
FDA 批准泽布替尼上市，依据之一是一项关键性的二期临床数据。值得一提的是，这是由北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军教授及其团队牵头主导，完全在中国完成的一项临床试验。
2019 年 1 月，凭借这项研究，泽布替尼获得了 FDA 授予的「突破性疗法认定」，这也是中国本土研发的抗癌新药第一次获得该认定。
「过去，中国的临床试验一直饱受国际诟病，认为质量不好、合规有问题，泽布替尼的临床试验打破了固有的看法。这是首个主要依靠中国的研究数据、在国外获批上市的中国新药。」对于这个隐藏的「第一」，吴晓滨相当激动。
临床研究的数据质量，是各国药监部门用于支持药物审评上市的核心依据。以往谈起中国临床试验的质量和水平，很多人首先联想到的便是「数据造假」。
2015 年 7 月 22 日，原国家食药监总局下发通知，要求各企业进行药物临床试验数据自查。高压之下，1622 个注册申请项目约 80% 主动撤回，30 个被拒，业界称之为「7·22 惨案」。问题被一条条罗列出来——试验药物不真实，在二期、三期临床试验中存在修改数据、漏报或未按照相关流程上报严重不良事件……
「数据真实，就是必须严格按照临床试验的方案。」郑州大学附属肿瘤医院也承担了泽布替尼的临床试验，副院长宋永平的一位远房亲戚罹患慢性淋巴细胞白血病，使用了美罗华等靶向药后病情仍不见好转。幸运的是，她通过筛选入组了泽布替尼的临床试验，效果非常好。但一段时间后，这位亲戚又被检查出患有乳腺癌。按照泽布替尼的临床试验方案，她必须退出，「临床研究和病人管理不一样，一是一二是二，不能讲情。」
中国的临床数据不可靠，其实不光因为造假，也有历史原因。方恩医药董事长张丹博士在接受媒体采访时曾表示，以往，中国的很多临床数据都是在非 ICH 的标准下进行的，老数据拿到国外自然经不起稽查。
2017 年，中国加入 ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)，如同「医药行业的 WTO」，ICH 各成员对包括数据在内的标准指南逐步互认，免去了很多进出口的再注册程序，加速药品创新和上市。
「中国这几年的临床研究进步很快。数据互认，我们自己的数据必须过硬。」2019 年 10 月，宋永平所在的郑州大学附属肿瘤医院血液科和北京大学肿瘤医院淋巴瘤科先后接受了 FDA 的现场核查，这在国内医院尚属首次。
5 位负责新药审批、药学和临床的专家，对临床试验的真实性进行了核查，包括入组病人是否符合标准，安全性和疗效，不是听院方说，而是要看各种资料。「零缺陷，顺利通过。」宋永平说。
商业化「大考」
以百济神州为代表，包括复宏汉霖、信达、君实、再鼎在内，中国近年崛起的创新药企业，过去几年踏遍初创、研发、融资、临床、IPO 等历程后，产品终于上市或已到临门一脚。这些公司内部高层也都明白，产品获批上市并不轻松，因为这意味着公司要开始卖药了。
业界通常以「Biotech」和「BioPharma」来界定创新药企业的两种不同商业模式。「Biotech」即生物科技公司，以创新药物的研发为核心业务，往往在新药开发到二期、三期临床时，把药物出售给大型制药企业，或是将公司出售，一般不涉及产品上市后的生产与销售环节。这类公司在美国数量众多，数据显示，近年来由 Biotech 研发的新药已占到 FDA 每年获批新药的一半以上。而「BioPharma」指生物制药企业，它们从研发阶段成长起来，业务覆盖研发、产品销售等各个环节。
对于中国创新药「新贵」而言，沿着美国同行的 Biotech 之路发展并不太现实，因为其研发管线多为 me–too(具有自主知识产权的创新药，药效和同类的突破性药物相当) 或 me–better，而非 first–in–class(同类第一)，跨国药企基本不会全盘拿下，至多合作开发；内资药厂无论意愿还是实力，也难以接盘。这意味着，大多数中国创新药企业不太可能做一家「小而美」的「Biotech」，而是成为拥有全职能的「BioPharma」。
「从某种意义上来说，百济神州上一个阶段的故事讲到头了，商业化是完全不同的一种能力，这个能力几乎无法被之前的成功所验证。」一位投资人说。
泽布替尼预计未来几周内在美国进行销售。吴晓滨介绍，目前公司在美国的商业团队已经建立并培训完毕。
2018 年 5 月，几乎卡着泽布替尼商业化的前夜，原辉瑞大中华区总裁吴晓滨加入百济神州，任职中国区经理兼公司总裁，这被认为是百济神州加强商业运作能力的重要举措。
有人分析，泽布替尼的商业化难度不小。全球仅有的两款竞品——伊布替尼、阿卡拉布替尼两款 BTK 抑制剂早已上市，市场规模约 63 亿美元，几乎完全被伊布替尼独占，由强生和艾伯维两家药企瓜分。
汪来也明白难度不小，「通常，首个进入市场的药物所占份额约为 50%–60%，第二和第三个进入的会占 30% 和 10%。即便只有 10%，带来的价值也不小，如果是 best–in–class(同类最佳药)，市场份额还会有所上升。」泽布替尼也是首个与外资药企研发产品开展「头对头」研究 (两种已经确认有效的治疗方法的比较) 的本土新药，这是抢占一点份额的唯一机会。
「销售能力对全世界所有药企都是核心能力。」前述投资人分析，明年对百济神州将是个大考验。
从 963 天到 300 天，新药审批仍落后 FDA
对于泽布替尼来说，现在唯一需要等待的，是来自国家药监局的审批结果。2019 年 8 月 22 日，它获得 FDA 受理审批，至获批上市，耗时不到 3 个月。而 2018 年 8 月，早于 FDA 整整一年，中国药监局就正式受理了泽布替尼的上市申请。
马军注意到，2016 年药审改革之前，药审中心批准一个新药平均需要约 963 天，到了 2018 年，这一数字缩短至约 300 天，「但我们仍然落后于美国 FDA，FDA6 个月左右就能批准，情况特殊的只需 3 个月，更加灵活。」
有药企人士告诉南方周末记者，尽管近年来药监局一直延续药品审评审批改革，加快新药在国内的上市速度，各地方政府也在路径设计上积极为本土创新药企铺路，可在审评审批的最后一公里，依旧出现「堵车」现象，导致上市延后、进医保延后。
「竞品伊布替尼已在部分地区纳入了医保，等到泽布替尼在国内获批后再进入医保目录，落后起码两年。这样一来，药品销售会面临很大困难。」前述药企人士分析，对于每年持续投入上亿的企业来说，这意味着商业化层面投资回报的差异。
「没卡在哪个环节，就是流程长。」在创新药企业中，担忧的情绪有所抬头。特别是在 2018 年震动全国的「长春长生疫苗风波」后，监管部门更强调合规和防范风险。
南方周末记者注意到，泽布替尼已被药审中心纳入了优先审评通道。百济神州预计，泽布替尼或将在明年初获批在国内上市。
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