寻找新冠解药
寻找新冠解药
在成千上万个化合物中识别特效药，只能靠科学精神
科研界正展开一场与病毒的赛跑，希望在最短时间内找到特效药物。根据中国临床试验注册中心统计，截至 2 月 27 日凌晨，已有 271 项新冠肺炎 (COVID-19) 相关临床试验已经或即将开展，除被推荐可能有效的抗病毒药物外，各类中药、抗菌药、单抗药、干细胞和中医疗法都在其中。
百家争鸣
2 月 10 日，中南大学湘雅公共卫生学院副教授李广迪发表在《自然》(Nature) 子刊的文章《2019 年新型冠状病毒 (2019-nCoV) 的治疗选择》介绍，预防和控制新冠病毒感染的可能方式包括疫苗、单克隆抗体、寡核苷酸疗法、多肽类药物、干扰素疗法和小分子药物。
不过，新药研发耗时长达数年，短期来看，老药新用被认为更具可行性。所谓老药新用，是指在已研发出的药物中，找到可能对新冠病毒起效的药物。这种方式在 SARS 期间也曾被应用，相比 17 年前，老药筛选的技术条件大有进步——人们已经尝试开发了多个针对冠状病毒的药物，建立了囊括上万个老药的药物分子库和数据库，计算模型和人工智能技术也可以加速筛选进程，多种实验方法并用也提升了药物筛选的准确度。
基于初步筛选，多个机构宣称发明或找到了数十种新冠病毒「有效药物」，一时间真假难辨。
清华大学药学院院长丁胜解释，针对病毒筛选有效药物，分为两种策略，其一是了解病毒感染、复制和发病过程，对其中起到关键作用的靶点针对性寻找药物，验证效果；其二是以预期的药物功能和效果使用病毒模型直接筛选药物，再验证其对病毒的作用机制。其中前者为主流方法。但无论是哪种方式，初步筛选只能支撑其合理性，还须经过严格的体外实验、动物实验和人体试验验证，才能说明其安全性和有效性。
丁胜介绍，目前聚焦的老药大致分为三种原理，其一是以病毒为靶标，通过抑制病毒生命周期中重要的酶的活性来阻断病毒复制；其二是阻止病毒侵染细胞，具体可通过影响病毒与宿主细胞融合的多个步骤实现；其三是调节人体免疫反应，这又分为，在发病前期帮助病人提高激活自身免疫系统抗击病毒，而病情危重期若出现免疫过度激活，影响器官功能，则要对其进行抑制。
上述论文则进一步解释，新冠病毒是一种单链 RNA 正链包膜β冠状病毒，其基因组编码中包含 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、解旋酶和 RNA 聚合酶以及刺突糖蛋白，其中，刺突糖蛋白是介导病毒入侵细胞不可缺少的部分，而其他 4 种蛋白在病毒增殖中起到关键性作用。
根据该论文，上述第一类靶向病毒的药物包括核苷酸类似物和蛋白酶抑制剂两类，其中，核苷 (酸) 类似物可以抑制病毒复制所需的 RNA 聚合酶，代表药物有法匹拉韦、瑞德西韦、利巴韦林等；后者代表药物为洛匹那韦/利托那韦，其被认为可能对木瓜蛋白酶样蛋白酶或 3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶产生抑制作用。
磷酸氯喹则被认为可以阻止病毒侵染细胞，属于上述第二类潜在有效老药，原因在于其可以改变细胞表面 pH 值，从而抑制病毒与细胞膜发生融合，并抑制细胞内一系列膜融合过程，从而抑制病毒在细胞内的成熟和释放；此外，磷酸氯喹也被认为具有免疫调节功能。同样具备免疫调节功能的还有 α-干扰素，该药物早已获批与利巴韦林组合用于乙肝病毒和丙肝病毒的治疗，在新冠病毒中也被认为可帮助人体增强免疫功能。
尽管多个药物被指具有潜在有效性，目前尚无任何临床试验结果确切佐证。在老药新用之外，海内外机构还聚焦于预防性疫苗研发，多个疫苗声称在短期内有望进入人体试验。不过，专家提示，疫苗研发涉及临床前研究、临床试验、申报上市、规模化生产等多个环节，依靠其抗击疫情仍是远水难救近火。
事实上，SARS 期间，老药新用与疫苗研发均有过尝试，但伴随疫情结束，相关研究相继停止，未有结果问世。17 年后，中国又一次面临公共卫生重大挑战，有效应对方案仍未能如期而至，基础科研与应急储备再次受到拷问。人类与传染病的斗争已经持续了数百年，在科技水平相较以往尤其 17 年前的那场疫情已有长足进步的今天，疫苗与药物研发能否带来惊喜？
多个潜在药物
1 月初，武汉病毒研究所确定新冠病毒全基因组序列，并分离出病毒毒株，药物筛选随即具备基础。与 SARS 不同的是，抗病毒药物应用在中国具备了更多经验。随后一个月内，多个抗新冠病毒「潜在有效药物」浮出水面，包括抗艾滋病毒用药洛匹那韦/利托那韦，抗埃博拉病毒用药瑞德西韦，抗流感用药法匹拉韦、阿比多尔，及抗疟疾用药磷酸氯喹等。
洛匹那韦利托那韦最先受到关注，因其在 SARS 期间已有研究基础。这是一种抗艾滋病毒用药，由洛匹那韦、利托那韦组成，通过抑制 HIV 病毒蛋白酶，来阻断病毒的组装、复制和发挥功效。由于 SARS 病毒、MERS 病毒和新型冠状病毒都有一个和艾滋病毒相似的蛋白酶靶点，其结构和功能有一定的相似性，因此具备理论可行性。
2004 年，香港大学、香港玛丽医院等机构联合发布论文，称通过体外研究，对 41 名 SARS 患者使用洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林进行联合治疗，随访 3 周，并与 111 例仅接受利巴韦林治疗的患者的历史数据进行比较，发现接受联合治疗的患者在症状出现 21 天后发生急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 或死亡等不良事件的风险更低 (2.4% 对 28.8%)。
尽管上述研究被认为不具备强说服力，但仍为最初的药物选择提供参考。国家卫生健康委员会自 1 月 16 日发布第一版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》就推荐了该药物。1 月 23 日，患上新冠肺炎的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任、新型冠状病毒感染肺炎专家组成员王广发称，洛匹那韦利托那韦对其个人有效。目前，洛匹那韦利托那韦作为世界卫生组织计划的两种重点疗法之一，正在中国开展临床试验。
更多药物随后被各类科研机构筛选得出。科技部生物中心主任张新民介绍，通过计算机模拟筛选体外活性测试，普通冠状病毒感染的细胞初筛、新型冠状病毒活性实验等多轮筛选，全国科研团队在 7 万个化合物中筛选出少数几个药品，包括瑞德西韦、磷酸氯喹、法匹拉韦等。尽管 7 万个化合物被指有所夸张，但聚焦药物均在科学层面具备合理性。
瑞德西韦为美国吉利德公司在研药物，在全球范围内尚未获批上市。其抗埃博拉病毒临床试验于 2018 年在非洲启动，但由于在四个药物治疗组中疗效劣于另外两个药物，后被停止试验。由于该药物属于广谱核苷类似物，此前也曾被用于 SARS 和 MERS 体外和动物模型研究，吉利德称其显示出一定有效性。
据武汉病毒所副所长肖庚富介绍，该所在药物筛选过程中发现，瑞德西韦在细胞水平上能有效抑制新冠病毒的感染，经初步确证后，于 1 月 19 日由其合作单位 (即军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心) 向有关部门报告，并于 1 月 21 日申报中国发明专利。
该所未与原研药厂沟通而申报用途专利的做法引发争议，更值得注意的是，瑞德西韦潜在有效性在其申报专利 10 天后方引起重视，且该提示来源于美国。2 月 1 日凌晨，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM) 在线发表论文介绍，美国首例新冠肺炎确诊病例接受瑞德西韦治疗后，病情迅速缓解。五天后，瑞德西韦在中国快速开启两项新冠肺炎临床试验。
随后，一款抗流感用药因专家推荐受到关注。2 月 4 日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟研究团队通过媒体发布研究成果称，阿比多尔和达芦那韦两个药物能有效抑制冠状病毒，并建议纳入卫健委新版指南。李兰娟介绍，体外细胞实验显示，阿比多尔在 10 微摩尔-30 微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到 60 倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。达芦那韦在 300 微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达 280 倍。
上述数据引发质疑。专家指出，若上述实验数据属实，说明两款药物生物活性较差，尤其是艾滋病用药达芦那韦，实际难以在体内达到有效浓度。阿比多尔被认为是一种多靶点抗病毒药物，曾在 SARS 冠状病毒体外实验中体现出病毒抑制效果。
另一款抗流感用药法匹拉韦，也在细胞实验中显示潜在有效性。该药物是一种核苷类似物，可以用于治疗广谱的 RNA 病毒，2014 年由日本福山化学有限公司研发上市，适应证为治疗成人新型或再次流行的流感，但仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用。根据上述中南大学湘雅公共卫生学院论文，法匹拉韦显示了对新冠病毒的潜在有效性。
法匹拉韦也已进入临床试验阶段。2 月 14 日起，深圳市第三人民医院官网通报，法匹拉韦在治疗新冠肺炎临床试验中，从试验组和对照组共 80 例患者的初步结果显示，疗效优于洛匹那韦/利托那韦，且未发现不良反应。次日，科技部在新闻发布会上通报法匹拉韦等药物显示初步疗效。2 月 16 日，海正药业
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