新冠疫苗角逐加速
新冠疫苗角逐加速
从时间上来看，新冠 mRNA 疫苗开发及试验依然不可能属于那种「两个月就行」的一蹴而就，最快也得以年为时间单位来计算
过去一个多月来，新冠病毒导致的疾病 COVID-19 已经传到了全世界 26 个国家和地区。由于它越来越有可能成为一种与人类长期共存的流行病，疫苗或抗病毒药物的开发也成为了当务之急。据不完全统计，截至 2 月 20 日，约有 12 家制药公司和公共医疗机构都开始投入相关研发，如果加上一些学术研究实验室，那么全球至少有 20 家机构参与了这场角逐；而且各家所采用方法和路径也不尽相同，颇有八仙过海各显神通的感觉。
这些研发项目中包括：
——美国卫生与公众服务部正在与赛诺菲巴斯德和强生合作，在此前 SARS 疫苗开发的基础上，开发针对 COVID-19 的疫苗和治疗剂。
美国生物技术公司 GeoVax 和中国制药公司博沃生物科技，计划开发基于前者 MVA-VLP 疫苗平台的疗法，博沃将负责测试和生产疫苗，并与中国的公共卫生和监管部门进行协调。
另一个中美联手的组合是 iBio 和北京睿诚海汇，将共同开发基于前者的 FastPharming System TM 的植物源性冠状病毒疫苗，该疫苗以前曾用于生产埃博拉和登革热病毒的候选抗体。
——意大利罗马的生物技术公司 Takis/Evvivax 宣布，将使用能够产生多种抗体的基因疫苗技术来进行开发。
——总部在挪威的非营利组织流行病防范创新联盟 (CEPI) 将与葛兰素史克合作，通过在现有疫苗中添加佐剂来增强免疫反应，快速开发疫苗。CEPI 同时还赞助了昆士兰大学和美国生物医疗上市公司 Moderna，前者使用称为分子钳的快速反应技术来跟踪疫苗的开发，据称可以在不到六个月的时间内提供疫苗；后者是 mRNA 疫苗技术的佼佼者，并且美国国家过敏和传染病研究所旗下的疫苗研究中心也将参与 Moderna 的这个项目，提供辅助研究以及一期临床研究。
——总部位于印度的制药公司 Zydus Cadila 已启动一项快速跟踪研究计划。他们在印度和欧洲的团队将采用两种不同的方法来开发疫苗：一种方法是针对病毒进入细胞所需膜蛋白的 DNA 疫苗，另一种方法将是开发一种减毒的重组麻疹活病毒载体疫苗，以对抗新冠病毒。
在人类历史上，能够预防传染病的疫苗是最伟大的医学创新。几乎所有由病毒产生的流行病，最终解决方案都少不了疫苗的身影。相对比而言，针对病毒的特效药则少之又少。凭借疫苗，我们才战胜了天花，有效地抑制了脊髓灰质炎、白喉、百日咳、麻疹、乙肝，挽救了数以十亿计的生命和不计其数的社会资产，并极大地提高了现代人的平均寿命。
使用疫苗的做法其实由来已久。16 世纪，中国就有用于预防天花的「人痘接种法」，通过将人体暴露于已减弱的病毒面前，使得免疫系统产生对它的识别力，这样在遇到真正的病毒之后能迅速组织起有效的抵抗。但真正将之变成行之有效的标准操作，还是 18 世纪的英国医生爱德华·琴纳，他的牛痘接种将现代疫苗推上了舞台。
如今，世界上有超过 25 种不同疾病的人类疫苗，使用了包括减活病毒、灭活病毒、灭活毒素、病原体的部分亚基和嵌合物在内的各种方法；所有这些传统方法，都涉及漫长、复杂、昂贵的开发和生产。虽然眼下这场针对 COVID-19 的疫苗之战只是刚刚打响，最终胜利还不知花落谁家，但其中被普遍寄予厚望的，则是近年新兴的 mRNA 技术。
mRNA 疫苗和 DNA 疫苗同属于核酸疫苗。与传统疫苗相比，它们仅仅涉及核苷酸排列的设计制作显然更快，生产也更标准化。因为不需要直接用到病原体，也不涉及靶细胞的培养、发酵，所以，单一的设施和工艺可以生产所有的核酸疫苗，绝对是更为经济实用的选择。DNA 疫苗的研制工作始于 30 年前，但到目前为止，还没有得到批准的 DNA 疫苗，大多数仍处于第一阶段测试。这是因为 DNA 疫苗面临的关键挑战是它们必须穿透细胞核，在其中转录成 mRNA，然后转移到细胞质中刺激产生抗原。为了达到这一目的，往往对剂量需求很大，在给药上还要使用辅助手段，而且一旦进入细胞核，就有产生突变并永久改变人体 DNA 的风险，所以在各种意义上，它都不及后起之秀 mRNA 疫苗那样被看好。
在人体中，细胞以 DNA 为模板来制造信使 RNA(mRNA) 分子，然后将其翻译成蛋白质。mRNA 疫苗由编码疾病特异性抗原的 mRNA 链组成，一旦疫苗中的 mRNA 链进入人体细胞内部，细胞就会利用这部分遗传信息产生抗原，然后将该抗原展示在细胞表面上，在此被免疫系统识别。对 mRNA 疫苗的实践探索，比 DNA 疫苗要晚上十年左右。1999 年，《人类基因治疗》(Human Gene Therapy) 期刊就发表过一篇研究 RNA 黑素瘤疫苗在小鼠黑素瘤模型中诱导保护性免疫的论文，但一直到又过去十年，这方面工作才进入了临床试验。2018 年，《自然·药物发现评论》(Nature Reviews Drug Discovery) 期刊发表了一篇题为《mRNA 疫苗：疫苗学的新纪元》的综述，指出在此前相当长一段时间里，mRNA 的不稳定性和体内递送效率的限制阻碍了这项技术的发展。但最近这些困难都在很大程度上得到了克服，针对传染病和癌症的多种 mRNA 疫苗平台在动物模型和人类中取得了令人鼓舞的结果，重大创新和研究投资使其成为疫苗开发和蛋白质替代疗法领域中值得期待的治疗工具。
无论是针对尼帕、埃博拉这样的新病毒，还是狂犬、流感这样的老病毒，mRNA 疫苗都已经开始出击。2017 年 2 月，《自然》杂志发表了一篇题为《通过单次低剂量的核苷修饰的 mRNA 疫苗接种来保护寨卡病毒》的重要研究，这项工作率先克服了长期困扰 RNA 疫苗领域的两个主要障碍。首先，在细胞环境之外，人体充满了 RNA 降解酶，研究团队采用了脂质纳米颗粒来携带 RNA，然后通过与细胞膜融合而将其传递到细胞中；其次，一旦进入细胞，外源 RNA 就会激活内部先天免疫受体，在被翻译成蛋白质之前就遭到破坏，为了解决这个问题，研究团队使用一种修饰核苷代替尿苷来构建寨卡病毒的 mRNA，这种交换使分子能够逃避细胞内部的免疫识别。
mRNA 疫苗的开发速度之快，的确可说是肉眼可见。今年 2 月 10 日，Moderna 就已经宣布，编码新型冠状病毒刺突蛋白的疫苗 mRNA-1273 已于三天前完成第一批临床制造，目前正处于第一阶段临床试验前的分析测试阶段。这一进度可谓大大领先于其他对手，甚至另一家同样主打 mRNA 研发新冠疫苗的德国生物制药公司 CureVac AG 也被甩在了后面。由于此次疫情，CureVac AG 获得了比尔和梅琳达·盖茨基金会赞助的 6000 万欧元疫苗开发资金，他们的优势是正在开发的 RNA PrinterTM，一种用于快速提供 mRNA 的移动式自动化生产单元。
Moderna 成立于 2010 年，CB Insights 对其估值约 70 亿美元，是世界上最有价值的私营医疗保健公司之一。从名称就可以看出，他们安身立命的根本就是 RNA 技术。这家总部位于波士顿地区的生物科技公司早期以隐形方式运营，所有员工需要签订严格的保密协议，不动声色地搞科研。
仅在过去三年多时间里，Moderna 已经将涉及传染病、免疫肿瘤、罕见疾病、心血管疾病、自身免疫和炎症疾病的 12 个 mRNA 疗法和疫苗项目投入临床研究，其中 4 个正准备进入或处于第二阶段。2018 年，他们还新开了一个面积 20 万平方英尺、投资 1.3 亿美元的制造工厂，位于诺伍德市，距离其剑桥本部一个小时车程，将为其试验和研究团队提供所需的全部 mRNA。在那些高效运转的无菌制作间中，大型不锈钢机器极其标准化地将核苷酸转换成环状的 DNA 质粒，然后又通过酶的催化将 DNA 转化成 mRNA 链，并以脂质纳米颗粒进行包裹，以帮助这些链进入细胞。相比而言，传统疫苗需要在鸡胚中增殖病毒的流程，的确是显得有些老掉牙。
但是从时间上来看，新冠 mRNA 疫苗开发及试验依然不可能属于那种「两个月就行」的一蹴而就，最快也得以年为时间单位来计算。这一领域此前较为成功的开发项目，便是前面讲到的寨卡疫苗。2015 年，在巴西出现寨卡病毒疫情，生物技术公司 Inovio 几乎是用革命般的速度，以七个月时间研发出了相应疫苗。不过彼时疫情减退，已无法获得足够样本量的病患进行大规模临床试验，只能等待以后的机会对其效果进行检验。新冠疫苗会不会遇上同样的结果，目前看来还不好说。
在我看来，mRNA 技术让人最为振奋的应用方向，其实是个性化的癌症疫苗。这个治疗过程先要从患者身上获得一对基因图谱：一个来自肿瘤的活检组织，另一个来自健康的血细胞。算法会对两个样本的 DNA 序列进行比较，并产生 34 个靶标的列表，每个靶标编码一种由癌细胞表达的不同突变蛋白；接下来，技术人员从计算机模型中获取这些数字序列，并将其转换为包裹在脂质纳米颗粒中的 mRNA 链，也就是用来激发人体免疫去攻击癌细胞的疫苗。目前，这种方法已经在黑色素瘤患者身上开始了小规模临床试验，并且取得了相当好的效果，肿瘤出现了明显萎缩，而发生新的转移性病变的风险也被大大降低。
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