「人民的希望」为何戛然而止
「人民的希望」为何戛然而止
瑞德西韦，在中国最早启动试验，却悄然中止
2 月初，一项声势浩大的临床研究在中国展开，10 余家处在疫情暴风眼中的武汉医院参与，围绕一种名为瑞德西韦 (Remdesivir) 的抗病毒药物，但研究却不能全部如期完成。
上述临床试验计划招募 700 余名 新冠肺炎 患者，旨在以最严谨的方式评价该药物疗效，为中国乃至全球抗疫指引方向。
按计划，研究将于 4 月 27 日，也就是试验开始的近 3 个月后正式揭盲，结束各方的猜测。然而，临近这一天，试验却悄然停止。4 月 15 日，美国临床试验数据库网站更新信息显示，在中国进行的瑞德西韦治疗重症新冠肺炎临床试验已经于 3 月 30 日终止，最终招募患者数仅为 237 人，另一项针对轻/中症患者的临床试验则显示已经暂停。
据该网站披露信息，试验停止的原因是，中国新冠疫情得到控制，试验已经无法招募到合格患者，4 月 11 日，瑞德西韦研发企业美国吉利德科学公司 (下称吉利德) 发布的公开信亦称，该试验停止的原因为入组停滞。
中国瑞德西韦临床试验招募患者受阻，此前曾有征兆。2 月下旬，试验临床负责人、中日友好医院副院长曹彬就曾通过世卫组织专家对外透露，一些同期的临床试验与瑞德西韦形成竞争，造成临床资源争夺。
临床试验因患者招募不足而停止，以往曾有先例。该试验获国家自然科学基金委员会资助，集结监管层、医学界和产业核心力量支持，试验启动时各界期望殷殷，更因其谐音，被大众称为「人民的希望」，进展意外受挫，除受试者不足外，是否还有其他影响因素？
另一种声音指出，中国临床试验设计方案本身过于严格，入组标准设计过高，也导致符合要求的患者难以寻觅。而与美国临床试验方案相比，该试验以支持药物获批上市为最终目的，缺乏方案灵活性和对特殊人群的考量，也为试验方案带来局限。
中国试验遭遇重挫，国外却传来瑞德西韦抗新冠病的积极结果。4 月 11 日，首个瑞德西韦抗新冠病毒效果的研究发布在《新英格兰医学杂志》上，结果显示，使用瑞德西韦后，53 名重症和危重症 COVID-19 患者中，68% 的患者症状得到缓解，死亡率为 13%。
这一研究在同情用药条件下进行，意味着试验并非对照进行，数据也存在局限，仍在一定程度上提示了瑞德西韦的有效性。另一方面，吉利德陆续通过各种渠道扩大药物的使用范围，并在全球范围内扩大药物生产，也向外界释放了的乐观信号。
瑞德西韦抗新冠效果究竟如何？尽管中国牵头进行的两项临床试验已停止，但重症试验数据已在整理中，或发布在即。尽管难达预期目标，即对药物有效性和安全性提供完善而确切的证据，但仍有参考意义。
此外，全球仍有 5 项瑞德西韦临床试验同步进行。吉利德董事长兼首席执行官 Daniel O'Day 介绍，该公司牵头一项对研究者和受试者都不设盲的开放标签重症患者临床试验预计于 4 月下旬揭盲，结果也将很快面世。终点前戛然而止的中国试验，对这款药物的抗疫前景有何种影响？
戛然而止的临床试验
美国时间 2 月 3 日中午，一批特殊药物紧急搭上了当日美国联合航空飞往北京的最后一趟航班。由于美方减少与中国通航，这几乎是这批药物所能选择的最快路线。北京时间 2 月 4 日下午，药物通关，次日晚，由顺丰承运，陆路发往武汉。2 月 6 日下午，送达武汉金银潭医院。
这批药物名为瑞德西韦，此番前往中国有一项特殊使命——参与即将在中国举办的两项临床试验，以确认其能否抵抗正在疯狂蔓延的新冠病毒。在临床试验最早宣布 2 月 3 日启动后，具体患者用药时间后披露为 2 月 6 日，正是这批药物抢在航班调整前漂洋过海来到医院的时间。
瑞德西韦是一种在研的核苷类似物，能够抑制 RNA 聚合酶 (RdRp) 的活性。RdRp 是 RNA 病毒复制的必需物质，因此瑞德西韦被认为可能对多种 RNA 病毒起效，这些病毒包括 SARS 病毒、MERS 病毒、埃博拉病毒，也包括新冠病毒。
2019 年 12 月 31 日不明原因肺炎公诸于世后，曹彬是当天最早前往武汉的第一批医疗专家成员。据曹彬介绍，早在 1 月初，他就锁定瑞德西韦为治疗新冠病毒的潜在有效药物。2020 年 1 月 9 日，美国北卡教堂山医学院的医生在《Nature Communication》上发布一篇研究称，通过在感染 MERS 病毒的小鼠身上实验发现，瑞德西韦不仅能改善小鼠肺功能，降低病死率，还能降低小鼠体内病毒载量，其效果甚至优于另一组受到观察的药物——洛匹那韦利托那韦结合干扰素给药，而洛匹那韦利托那韦当时在中国被认为是抗新冠病毒惟一可能有效的药物。
不过，瑞德西韦真正受到瞩目则要更晚。2 月 1 日，《新英格兰医学杂志》刊文称，美国首例新冠肺炎确诊病例在住院第 7 天接受了瑞德西韦静脉输注，随后症状得到明显改善。这被认为是瑞德西韦可能有效的重要信号。
中国随后迅速反应。2 月 2 日，国家药品监督管理局药品审评中心 (CDE) 正式受理瑞德西韦临床试验申请，并在 48 小时内紧急审批通过。2 月 6 日，科技部人类遗传资源管理办公室又在一个工作日内通过了临床试验的行政许可申请，当天下午，第一位重症受试者已经接受了药物注射。
值得注意的是，和疫情当中逐渐增加到数百种的多数临床试验一样，瑞德西韦这项临床试验属于业界称为研究者发起的临床试验 (Investigator Initiate Trial， IIT)。为让此种试验更加符合科学和行业规范，2 月 25 日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》。
国家药品监督管理局审评中心临床审评一部负责人杨志敏曾撰文分析，和由制药企业发起的试验最大不同在于，对于 IIT，制药企业不承担主导者角色和申办者职责，只负责间接或直接提供试验药、对照药，甚至部分经费，研究范围常常是药企申报的研究范围未涉及的领域。对日后临床试验数据的归属和使用方式，则取决于双方的协议规定。此次瑞德西韦的试验，曹彬方面和药物研发企业吉利德之间的协议并未公开。
瑞德西韦中国临床试验分为两项，其一针对轻症和中症新冠肺炎成人住院患者，计划招募 308 例患者；其二针对重症新冠病毒感染成人住院患者，计划招募 453 例患者。
这被认为将是验证瑞德西韦抗新冠病毒疗效的最有力证据。两项研究均采用随机、双盲、安慰剂对照 (RCT) 方式进行，后者是指没有药物治疗作用的制剂。这意味着参与临床试验的患者将以一定比例被分为两组，分别接受瑞德西韦和安慰剂注射，其间，研究者和病人均不知道具体分组情况，这种方法最大程度避免了研究者和患者对药物疗效的主观影响，旨在用最严谨的方式验证瑞德西韦的安全性和有效性。
各方优势资源也被短时间内集结，以保证试验顺利开展。中日友好医院作为申办方之一和医疗机构组长单位，副院长曹彬担任两项临床研究的主要负责人。曹彬师承中国工程院院士、呼吸病学与危重症医学权威王辰，在本次疫情中作为第一批国家卫健委派出的专家组成员，参与执笔撰写了新冠肺炎第一版的国家诊疗方案，并作为科技部重症救治应急科研攻关项目的带头人，主要负责有效疗法的发现和验证工作。
在深处疫情漩涡的武汉，10 余家医院共同参与了这项研究，包括武汉金银潭医院、武汉同济医院、武汉肺科医院等，均为承担抗疫重任的主要医院。美国吉利德作为瑞德西韦的研发企业，宣布免费提供试验用药，并对试验的设计和推进提供支持。
临床试验争分夺秒推进。不少业界人士预期，如不出意外，4 月底，诞生于中国的临床试验结论将有力支持全球抗疫。
但一切戛然而止。4 月 11 日，距离试验揭盲只剩半个月时间，一封来自吉利德的公开信却突然指出，瑞德西韦在中国的重症临床试验已经停止，公开的原因为入组停滞。而在临床试验之外，这项让民众颇为期待的试验药物也未能以其他形式用于患者。
4 月 15 日，美国临床试验数据库 (ClinicalTrials) 上，两项中国临床试验的状态均已悄然改变。根据披露信息，由于中国新冠肺炎疫情得到控制，试验已经无法招募到合格患者，重症试验中，最后一位患者的主要数据搜集已经于 3 月 30 日结束，最终入组 237 人，刚达计划入组人数的一半；同时，另一项轻/中症试验则宣布「暂停」，是否重启尚未可知。
至此，仍未有任何中国研究者和机构对试验的停止进行公开说明。更为重要的是，临床试验数据仍在整理中，最终结论尚未发布。究竟是何原因使得临床研究中断？现有数据能否对瑞德西韦疗效作出判断？瑞德西韦是否会落空？众多疑问尚待解答。
研究方案争议
瑞德西韦临床试验为何未能如期揭晓答案？
招募困境在试验进行中似乎已有征兆。2 月 15 日，科技部信息显示，已有 168 例重症病人和 17 例轻症病人进入瑞德西韦试验，而至 2 月 26 日，吉利德科学病毒学副总裁 Tomas Cihlar 透露，吉利德重症临床试验的参与患者仅为预计人数的约三分之一，这意味着期间患者入组并未有明显进展。3 月 1 日，曹彬在一次线上访谈中透露，瑞德西韦重症临床试验招募患者已超 230 人，这意味着，截至 3 月 30 日临床试验终止，3 月入组重症患者仅 7 人。
患者入组何以受阻？不可否认，随着中国疫情拐点出现，新冠患者不断减少，可参与临床试验的患者也越来越少。自 2 月 19 日起，中国重症病例不断减少，2 月 21 日，武汉重症病例数也开始下降，至 3 月 19 日，湖北省新增确诊病例正式清零，重症患者也从一个月前的最高峰 9600 余人下降至 2062 例。
瑞德西韦试验还一度传出遭遇临床资源争抢。2 月 24 日，一位世卫组织专家曾指出，曹彬向其透露，招募病人变难的原因在于，一些希望并不大的临床试验在与瑞德西韦竞争临床资源。
据中国临床试验注册中心数据，2 月，中国约有 270 项新冠肺炎临床试验同时注册，既包含潜在抗病毒药物的研究，又不乏各类中药、中药注射剂等药物的验证，大量缺乏高质量设计的研究，被指损害患者利益，挤占临床资源。
不过，临床资源遭「争抢」的说法也引发讨论。北京协和医院内科 ICU 主任杜斌认为，对临床试验而言，如果经过了标准流程和正规审批，就可以认为符合规范要求的临床试验。如果在同一机构进行的不同临床试验所研究的目标人群相似，就可能存在竞争入组情况，应尽可能避免此类情况发生。最佳解决方法是在选择参研中心时就专门提出，不允许这种情况出现。但如果未能有效防止上述情况发生，且同时开展的临床试验均符合规范要求，则无法确定哪项临床试验具有优先筛选病人的权利。某项研究竞争入组了符合入选标准的病人，从而影响了其他研究的进度，这是可预见的情况。此时不应对该临床试验及其研究人员横加指责。
杜斌补充，病人招募的顺利与否，还受参研单位的配合程度，以及入组标准的设定等因素的影响。「比如，有 100 家医院，但这项研究只联系了其中 10 家医院合作，那剩下的 90 家医院就没有义务帮助入选病人。而在这 10 家医院中，如果没有入选到足够的病人，就要看这些单位是否都是按当初的协议，不遗余力地帮助入选病人，但这里也要区分，究竟是因为参研医院有病人、但没有帮助入选，还是这些病人不符合临床试验要求的入组条件。」杜斌解释。
患者入组受阻的另一种可能性在于，试验方案规定的入选标准十分严格，导致符合要求的病人数量过少。在瑞德西韦重症临床试验的入组和排除标准中，要求患者发病时间小于 12 天，并在筛选评估前 30 天内不能接受其他任何针对新冠病的的试验治疗。
「这两项标准几乎把绝大部分病人排除在外。」一位不愿透露姓名的研究者认为，由于缺乏有效治疗手段，多数患者进展至重症前都已采用过各种治疗方案，如抗流感药物，甚至国家诊疗方案中推荐的洛匹那韦利托那韦等。中国工程院院士、浙江大学医学部教授李兰娟曾介绍，发病第二周是新冠肺炎病情进展关键窗口，部分患者在此时将进展至重症甚至危重症。
杜斌认为，入组标准由研究设计者制定，在最初经过了全面的考量和计算，不应过分指摘。不过，他同样表示，在试验过程中，如果发现由于标准过严导致入组受阻，可以通过方案修改补救。
「试验过程中，研究者如果发现入选标准制订比较严格，一定程度上导致入选病人速度缓慢，一种选择是继续坚持原方案，另一种选择是修改入组标准等限制，但这是一个比较重大的改变，需要伦理委员会审批通过，其次还需要进行前后方案对比，分析方案改变是否导致药物评价结果的实质性差别。」杜斌介绍，一旦试验方案修改，其结论的说服力必然受到影响。
实际上，瑞德西韦临床方案设计也为试验调整提供了余地。曹彬介绍，瑞德西韦重症临床试验中设置了中期分析，独立负责这项工作的数据监测委员会 (Data Monitoring Committee) 由五名国内外专家组成，可从后台对数据分析评判，不仅中期，还可有计划查看项目进展，实时比较试验组和对照组的疗效差异。
不过，中期数据分析是否在本次试验中发挥作用尚未可知。曹彬 3 月 1 日介绍，重症试验招募患者超 230 人，达到中期分析所需样本量，但尚未达到所需时间节点。
首都医科大学附属复兴医院重症医学科教授席修明介绍，通过中期分析提前终止试验通常分为几种情况，第一是试验药物副作用太多，明显超过对照组，此时为患者安全考虑而提前终止试验。第二，药物效果明显优于对照组，不需要更大的样本量证实。杜斌补充，第三种可能是药物效果非常不明显，研究者预计，即使完成全部试验入组，也无法达到预期试验目的。
随机双盲对照试验是验证药物安全有效性的金标准，也是支持药物上市的最有力证据，但因其需要安慰剂组作对照，且过程中研究者对药物疗效并不知情，使得临床研究缺乏灵活性。在美国国立卫生研究院 (NIH) 和吉利德设计的试验中，则采取了适应性试验和开放标签的不同方式，使试验方案可以在进展过程中根据实际情况调整。
如果再做一次临床试验，是否会调整中国设计方案？4 月 12 日，曹彬在一个公开讨论会上表示，要验证药物的有效性，必须使用有安慰剂对照的试验方案，「如果我们现在重新设计，还是想这样。」试验启动之初，曹彬方面也曾拒绝过专业药业人士的参与和在非常时期调整试验设计，包括进行同情用药的有关意见。
美国扩大可及性
在中国临床试验受挫的同时，吉利德却不断扩大瑞德西韦使用范围，对外释放了积极信号。
4 月 11 日，首个瑞德西韦抗新冠病毒效果的研究成果发布在《新英格兰医学杂志》上。结果显示，使用瑞德西韦后，53 名重症和危重症 COVID-19 患者中，68% 的患者症状得到缓解，其中 17 名上呼吸机的病人最终拔管 (17/30，57%)，整体病死率为 13%。与该数据相对比，中国各类文献报道的早期重症死亡率在 17%–78% 不等。
这是一项在同情用药条件下展开的临床病例研究。同情用药是一种扩大药物可及性的方案，通常是在特殊情况下，对未参与临床试验的患者使用临床试验中的药物，这种方式多属个例。
随后，曹彬等研究者发表点评称，研究数据与瑞德西韦的使用是否应建立直接联系仍需慎重。武汉大学病毒学国家重点实验室主任蓝柯亦表示，各国的住院标准、治疗流程、医疗设备、支持性治疗等存在较大差异，死亡率的比较需要更为严谨的对照。
尽管该研究被指缺乏对照组，不能评价瑞德西韦与患者症状改善直接关系，但仍被认为初步显示瑞德西韦疗效。
上海市公共卫生临床中心感染与免疫科主任医师沈银忠介绍，这是目前为数不多关于瑞德西韦治疗 COVID-19 的临床研究结果，尽管不是前瞻性随机对照研究，而是同情用药背景下接受瑞德西韦治疗的重症患者的治疗结局，初步结果显示瑞德西韦在改善重症患者病情及降低其病死率方面有一定作用。
哈佛医学院博士后、免疫学专家王宇歌认为，该项研究显示的瑞德西韦降低病死率效果虽然有限，但应考虑到瑞德西韦是抗病毒药，理论上对这类重症患者无直接作用。如果看研究数据的拔管率和病死率，瑞德西韦治疗新冠肺炎的效果可能是乐观的。若能在早期用药，效果应该会更好。
与在中国的遭遇不同，伴随疫情发酵，瑞德西韦在美国甚至全球获得越来越大的使用范围。自 1 月底开始，吉利德陆续通过同情用药方式向患者提供药物，至今已有超过 1800 名患者以此方式获得治疗。
此外，吉利德还利用多种方式扩大药物可及性。根据美国食品药品监督管理局 (FDA) 法规，除同情用药外，另一种可能的扩大可及方案是，当多个患有相同疾病的患者寻求未经批准的特定药物时，可以允许中等规模人数 (Intermediate-size Population) 的患者使用该药物。
3 月底，吉利德宣布，将通过上述第二种方案为更多重症患者提供瑞德西韦。随后，帮助患者获取药物的站点网络开始在美国、欧洲各国搭建。
随后不久，吉利德又扩展其牵头的另两项瑞德西韦临床试验，大幅增加入组患者。其中，针对轻/中症患者的试验入组人数从 600 增加至 1600 人，重症患者试验入组人数从 400 增加至 2400 人，两项试验的入组总人数达到 4000 人，是此前计划入组人数的 4 倍。
此举立即引来两种截然相反的推测。一种声音认为，上述试验为开放标签试验，意味着吉利德可能已经在研究中发现了证实瑞德西韦有效性的信号，此举意在加快患者使用有效药物。清华大学药学院院长丁胜则提示另一种可能性，他介绍，若临床试验效果不明显，可能需要更多的人来观察更小的改变。此外，如果瑞德西韦要细分入组条件，探索其他更精准的病人类群，也需要大人群来采集和细分。
Daniel O'Day 则解释，重症入组患者人数已达到最初设计要求人数，现已经扩大了研究范围，让包括接受机械通气的患者在内的更多患者可以参与其中。
一边是瑞德西韦在全球不断扩大使用，另一边，最终能证实其疗效的确切证据还未能呈现。目前，除中国两项临床试验已停止外，全球还有五项瑞德西韦抗新冠临床研究正在进行。其中一项，是世卫组织的牵头的「团结」跨国试验，瑞德西韦是四种试验药物之一，参与国家有阿根廷、巴林、加拿大、法国、伊朗、南非、西班牙、瑞士和泰国等 45 个，但不包括中国和美国。首批患者 3 月 27 日在挪威入组，结果还需等待。
不过，据吉利德的时间表，其牵头的重症临床试验结果也将于 4 月下旬公布，答案即将揭晓。
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